Прадакса : инструкция по применению

Фармакодинамика Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем катализируемого эстеразами гидролиза в плазме крови и в печени превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, который действует в основном в плазме крови. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение в процессе каскада коагуляции фибриногена в фибрин, то угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В испытаниях на животных in vivo и ex vivo с использованием различных моделей тромбоза была продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь. Согласно испытаниям фазы II, существует очевидная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ). У пациентов с повышенным риском кровотечения для контроля действия Прадакса возможно определение концентраций дабигатрана в плазме крови. Стандартизированный количественный анализ разбавленного ТВ предоставляет оценку концентрации дабигатрана в плазме крови, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови. Если стандартизированный анализ разбавленного ТВ показывает концентрации дабигатрана в плазме крови на уровне или ниже границы количественного определения, следует рассмотреть применение дополнительных анализов коагуляции, таких как ТВ, ЭВС или АЧТВ. ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина. Анализ АЧТВ широко доступен и предоставляет приблизительное определение интенсивности антикоагуляции, вызванной дабигатраном. Однако анализ АЧТВ является недостаточно чувствительным и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного эффекта, особенно при высокой концентрации дабигатрана в плазме крови. Высокие результаты анализа АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, при этом высокий результат анализа АЧТВ указывает на то, что у пациента достигнут антикоагулянтный эффект. Таким образом, можно предположить, что эти анализы антикоагулянтной активности могут отражать концентрацию дабигатрана и предоставлять направление для оценки риска кровотечения, т.е. превышение 90-й процентили минимальной концентрации дабигатрана или определение антикоагулянтной активности, например, анализ АЧТВ при минимальной концентрации, ассоциируются с повышенным риском кровотечения.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после ортопедических операций Среднее геометрическое максимальной концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии (через 3 дня) при определении через приблизительно 2 часа после приема 220 мг дабигатрана этексилата составило 70,8 нг/мл с диапазоном 35,2-162 нг/мл (25-я – 75-я процентили). Среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования (т.е. через 24 часа после приема 220 мг дабигатрана) составило в среднем 22,0 нг/мл с диапазоном 13,0-35,7 нг/мл (25-я – 75-я процентили). В специальном исследовании у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина, КК, 30-50 мл/мин.) при приеме дабигатрана этексилата 150 мг один раз в сутки среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования составляло в среднем 47,5 нг/мл с диапазоном 29,6-72,2 нг/мл (25-я – 75-я процентили). У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в дозе 220 мг однократно в сутки, • 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (20-28 часов после принятой дозы) составляла около 67 нг/мл, • 90-я процентиль АЧТВ при минимальной концентрации (20-28 часов после принятой дозы) составляла 51 секунду, что в 1,3 раза выше верхнего предела нормы. ЭВС не определялось у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в дозе 220 мг однократно в сутки.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска Среднее геометрическое максимальной концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии при определении через приблизительно 2 часа после приема 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки составило 175 нг/мл с диапазоном 117-275 нг/мл (25-я – 75-я процентили). Среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана при определении в конце интервала дозирования (т.е. через 12 часов после вечернего приема 150 мг дабигатрана) составило в среднем 91,0 нг/мл с диапазоном 61,0- 143 нг/мл (25-я – 75-я процентили). У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для профилактики инсульта и системной эмболии, • 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (10-16 часов после принятой дозы) составляла около 200 нг/мл, • ЭВС при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) приблизительно в 3 раза выше верхней границы нормы и соотносится с наблюдаемой 90-й процентилью увеличения ЭВС на 103 секунды, • отношение АЧТВ в 2 раза выше верхней границы нормы (увеличение АЧТВ приблизительно на 80 секунд) при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) отражает 90-ю процентиль результатов. Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии; профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, среднее геометрическое минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови при определении через 10-16 часов после приема дозы лекарственного средства в конце интервала дозирования (т.е. через 12 часов после вечерней дозы дабигатрана 150 мг) составило 59,7 нг/мл с диапазоном 38,6-94,5 нг/мл (25-я – 75-я процентили). При приеме дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии • 90-я процентиль минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови (10-16 часов после принятой дозы) составляла около 146 нг/мл, • ЭВС при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) увеличивалось приблизительно в 2,3 раза по сравнению с исходным значением и соотносится с наблюдаемой 90-й процентилью увеличения ЭВС на 74 секунды, • 90-я процентиль АЧТВ при минимальной концентрации (10-16 часов после принятой дозы) составляла приблизительно 62 секунды, т.е. в 1,8 раз выше по сравнению с исходным значением. Для пациентов, принимавших дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки для профилактики рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, фармакокинетические данные отсутствуют. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска Клиническое подтверждение эффективности дабигатрана этексилата было получено в испытании RE-LY (рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) - многоцентровом, многонациональном, рандомизированном с параллельными группами испытании двух доз дабигатрана этексилата (110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки) в сравнении с варфарином с участием пациентов с фибрилляцией предсердий и риском (от среднего до высокого) развития инсульта или системной эмболии. Основная цель данного испытания заключалась в определении, уступает ли дабигатран варфарину в снижении частоты составной конечной точки, инсульта и системной эмболии. Кроме того, было проанализировано статистическое превосходство. В испытании RE-LY было рандомизировано 18113 пациентов, средний возраст составлял 71,5 лет, среднее по шкале CHADS2 составляло 2,1. В число участников входили: 64% мужчин, 70% европейцев и 16% азиатов. У пациентов, принимавших варфарин, среднее значение в процентах времени в терапевтическом диапазоне (TTR) (МНО 2-3) составило 64,4% (срединное TTR 67%). Испытание RE-LY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом риск интракраниального кровоизлияния и общего количества кровотечений и больших кровотечений снижается. Доза 150 мг два раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, интракраниального кровоизлияния и общего числа кровотечений в сравнении с варфарином. Количество случаев инфаркта миокарда было немного больше при приеме дабигатрана этексилата 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином (относительный риск 1,29; р=0,0929, относительный риск 1,27; р=0,1240 соответственно). С улучшением контроля МНО преимущество дабигатрана этексилата перед варфарином уменьшилось.

RELY-ABLE (длительное многоцентровое продолжение испытания RE-LY с участием пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатран после окончания испытания RE-LY) Продолжение испытания RE-LY (RELY-ABLE) предоставило дополнительную информацию по группе пациентов, продолжившей прием дабигатрана этексилата в той же дозе, что и в испытании RE-LY. Пациенты соответствовали критериям включения в испытание RELY-ABLE, если они не прекращали прием испытуемого лекарственного средства на постоянной основе со времени своего последнего визита в испытании RE-L Y. Включенные в испытание пациенты продолжали принимать дабигатрана этексилат согласно той же двойной слепой модели, что и в испытании RE-LY, в течение до 43 месяцев периода наблюдения после RE-LY (общий средний период наблюдения RE-LY + RELY-ABLE составил 4,5 года). Было включено 5897 пациентов, что составило 49% пациентов первоначально рандомизированно определенных для приема дабигатрана этексилата в испытании RE-LY и 86% пациентов, соответствующих критериям включения в RELY-ABLE. Во время дополнительных 2,5 лет терапии в испытании RELY-ABLE с максимальной экспозицией более 6 лет (суммарная экспозиция в испытаниях RELY + RELY-ABLE) профиль безопасности при длительном применении дабигатрана этексилата был подтвержден для обеих испытуемых дозировок: 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки. Новые данные по безопасности выявлены не были. Частота конечных точек, включая большое кровотечение и другие кровотечения, соответствовала наблюдаемой в испытании RE-LY. Данные, полученные в неинтервенционном испытании GLORIA-AF В неинтервенционном испытании (GLORIA-AF) проспективно собрались (в его второй фазе) данные по безопасности и эффективности терапии дабигатрана этексилатом у пациентов с недавно диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий в реальных условиях. Испытание включало 4859 пациентов, принимающих дабигатрана этексилат (55% принимали 150 мг два раза в сутки, 43% принимали 110 мг два раза в сутки, 2% принимали 75 мг два раза в сутки). Пациенты наблюдались в течение 2-х лет. Средние оценки по шкале CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно.Среднее время наблюдения за терапией составило 18,3 месяца. Большое кровотечение развивалось у 0,97 на 100 пациенто-лет. Жизнеугрожающее кровотечение сообщалось у 0,46 на 100 пациенто-лет, интраканиальное кровоизлияние у 0,17 на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечное кровотечение у 0,60 на 100 пациенто-лет. Результаты наблюдения, полученные в реальных условиях, согласуются с установленным в испытании RE-LY профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата по данному показанию. Пациенты, подвергавшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием У 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству со стентированием (RE-DUAL PCI), было проведено проспективное рандомизированное открытое испытание с маскированием критериев оценки (PROBE) (фаза IIIb) для оценки двойной терапии с дабигатрана этексилатом (110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) в сравнении с тройной терапией с варфарином (откорректированное МНО 2,0 -3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота. Пациенты были рандомизированы: группа двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг два раза в сутки, группа двойной терапии с дабигатрана этексилатом 150 мг два раза в сутки или группа тройной терапии с варфарином. Пожилые пациенты, находящиеся за пределами США (≥80 лет для всех стран, ≥70 лет для Японии), были рандомизировано разделены на группу двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг или на группу тройной терапии с варфарином. Первичной конечной точкой являлась комбинированная конечная точка большие кровотечения по определению ISTH (Международное общество по изучению тромбозов и гемостазов) или клинически существенный случай небольшого кровотечения.Частота первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с дабигатрана этексилатом 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42,0,63; Р 50- 50- 80 мл/мин. соответственно. В испытании RE-COVER II были получены схожие значения КК. Срединное значение КК в испытаниях RE-MEDY и RE-SONATE составило 99,0 мл/мин. и 99,7 мл/мин. соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов КК был >50-