Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор. Часть 2) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»
Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Козьминых В. О., Гончаров В. И., Козьминых Е. Н.
Обобщены литературные данные и приводятся новые сведения о биологической активности продуктов сложноэфирной конденсации Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами ацилпировиноградных кислот и их производных.
Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Козьминых В. О., Гончаров В. И., Козьминых Е. Н.
Текст научной работы на тему «Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор. Часть 2)»
Козьминых В.О., Гончаров В.И.*, Козьминых Е.Н.**
Оренбургский государственный университет, *Ставропольская государственная медицинская академия, **Пермский филиал Московского государственного университета технологий и управления
КОНДЕНСАЦИЯ КЛАЙЗЕНА МЕТИЛКЕТОНОВ С ДИАЛКИЛОКСАЛАТАМИ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ОБЗОР. ЧАСТЬ 2*)
Обобщены литературные данные и приводятся новые сведения о биологической активности продуктов сложноэфирной конденсации Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами - ацилпиро-виноградных кислот и их производных.
Продолжая обзор по сложноэфирной реакции Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений, во второй части работы мы обобщаем известные сведения и обсуждаем современные данные по биологической активности продуктов конденсации - ацилпировиноградных (2-гидро-кси-4-оксо-2-бутеновых) кислот (АПК) и их ближайших производных (I: прототропные формы !А и Ш), содержащих сближенные
1.2-(а-) и 1,3-(в-)дикарбонильные звенья (схема 1). Напомним, что первая часть обзора [1] посвящена традиционным методам синтеза этих соединений (реакциям Гейтера - Клайзена - Дикмана).
Отдельные предварительные результаты изучения биологической активности АПК, их эфиров и, отчасти, амидов, гидразидов и ряда других производных приведены в обзорных работах [2, 3]. Подробные сведения о биологическом действии гетероциклических производных и продуктов нуклеофильных превращений АПК содержатся в публикациях [2, 4-8]. В данной части обзора мы дополняем известные данные и приводим новые результаты биологических исследований АПК, некоторых их производных и структурно родственных соединений. Кстати, следует использовать удачное использование терминологии «структурное родство» в рамках концепции молекулярного подобия химических соединений [9].
Ацилпировиноградные кислоты (II: тау-томеры ПА и 11В) и ацилпируваты (III: формы ША и ШВ) (схема 1), так же как и другие
1.3-диоксо-соединения, - продукты метаболизма природных веществ, в частности аминокислот, подвергаются воздействию специ-
* Часть 1 обзора - см. [1].
фических ферментов в-кетолаз. Среди них отмечена ацетопируват-гидролаза, подвергающая гидролитическому расщеплению аце-тилпировиноградную кислоту II (Я = Ме, Я’ = Н) и ее гомологи до пировиноградной и уксусной кислот [10, 11]. Таким образом, АПК как источники важнейших метаболитов являются физиологически значимыми.
Ацилпируваты III обладают широким спектром биологического действия: антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, противовоспалительной, анальгети-ческой активностью, и эти сведения содержатся в обзоре [2].
Я = А1к, цикло-А1к, Аг, А1к2С=СН, АгСН=СН, Не«Н=СН, С6Б5, Не!; Я’ = Н, На1, А1к, Аг; Я» = Н, А1к, Аг, Не!, ТЧНАг; А1к = Ме, Бг, Рг, Ви и др.; X = О, КА1к, КАг, N№1, ШНАг и др.; У = ОН, ОА1к, КН2, КНАг, КШНАг и др.
В сравнении с хорошо известными биологически активными эфирами III и амидами ацилпировиноградных кислот (IV: формы ГУА и !УВ) [2, 3] у многих простых по структуре кислот II до конца прошлого столетия не находили выраженного фармакологического действия [3]. Так, ароилпировиноградные кислоты II (Я = Аг, Я’ = Н) не обладают противо-микробной, противовоспалительной (на модели формалинового воспаления) и противо-судорожной активностью. Вместе с тем пермскими фармакологами было отмечено, что бензоилпировиноградная кислота II (Я = РЬ, Я’ = Н) и и-метоксибензоилпировиноградная кислота (Я = 4-МеОС6Н4, Я’ = Н) проявляют слабое анальгетическое действие (по методу «горячей пластинки») [3]. Установлено, что кислоты II являются среднетоксичными [12] или малотоксичными веществами [13, 14]. Ацетилпировиноградная кислота II (Я = Ме,
R’ = H) не обладает фунгицидной активностью [15], но у эфиров 3-галогенпроизводных ацилпировиноградных кислот III (R = Me, Ar; R’ = Hal) этот вид действия отчетливо выражен [2, 15, 16] (схема 1).
Для большинства соединений II без заместителя в ^-положении (R’ = H) не характерно ни противомикробное, ни анальгети-ческое действие, но у 3-галогензамещенных кислот II (R = mpem-Bu, Ar; R’ = Br, Cl) появляется значительная бактериостатическая активность по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки [17, 18], а также обнаружен выраженный анальгетический эффект [18] (см. табл.). Отметим, что аналогично кислотам II (R’ = Hal), у эфиров 3-га-логен-АПК III (R’ = Hal) также проявляется близкое по величине эффекта бактериостатическое и анальгетическое действие [2, 16, 19].
В связи с появлением противомикробной и анальгетической активности у 3-галогенпроизвод-ных кислот II (R’ = Hal) и эфиров III (R’ = Hal) по сравнению с незамещенными в ^-положении соединениями II и III (R’ = H) обратим внимание на характер изменения этих видов действия у близких по строению амидов IV и 2-амино-4-оксо-2-бутенами-дов (V) (схема 1).
Так, амиды пивалоил-пировиноградной кислоты IV (R = mpem-Bu; R’ =
H; R» = Alk, цикло-Alk, Ar,
Het) [20 - 22], аминопроизводные IV (R = Ar; R’ = H;
R» = Alk, цикло-Alk, Ar, Het)
[22 - 24] и V (R = mpem-Bu,
Ar; R’ = H; R» = PhCH, Ar,
ляют слабое, реже умеренное противомик-робное действие или не активны. По сравнению с ними бактериостатическая активность 3-галогензамещенных амидов IV (Я = Аг; Я’ = На1; Я» = цикло-А\к, Аг, Ий) значительно возрастает, доходя до уровня действия, сопоставимого по величине с лекарственными препаратами [19]. Выраженная анальгетичес-кая активность 2-амино-4-оксо-2-бутеновых кислот (VI) [18, 26 - 28] находится примерно на одном уровне с амидами IV, V [21 - 23, 25]
Het) [2І, 25] обычно пpoяв-
Cxeмa 1. Гaлoгeниpoвaниe тpи- и тeтpaкapбoнильныx соединений
и также сравнима по эффекту с действием лекарственных средств (схема 1).
Среди ацилпировиноградных кислот биологически активной является и-фенилбен-зоилпировиноградная кислота II (R = 4-C6H5C6H4, R’ = H), у которой обнаружен невысокий противовоспалительный эффект [29]. Установлено также, что 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенилгексановая кислота II (R = PhCH(Br)CH(Br), R’ = H) имеет значительную бактериостатическую активность, по-видимому, обусловленную присутствием атомов галогена [3]. В ходе фармакологического скрининга обнаружено, что некоторые гетероилпировиноградные кислоты II (R = Het, R’ =H) и их соли обладают слабой про-тивомикробной активностью и проявляют антиагрегационное действие по отношению к тромбоцитам [2, 12].
Согласно прогнозу биологической активности по расчетам, выполненным в рамках программы В. В. Поройкова PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances -http://www.ibmc.msk.ru/PASS/) [30, 31], у пивалоилпировиноградной кислоты II (R = mpem-Bu, R’ =H) и ароилпировиноградных кислот II (R = Ar, R’ =H, Hal) с высокой вероятностью (Pa 0,69 - 0,96) ожидается проявление антиишемического и фибринолити-ческого действия, а у ацилпируватов III (R = Alk) и их металл-енолятов - противовирусного эффекта.
Опубликованы данные о биологическом действии аминокислот VI, у которых найдена слабо или умеренно выраженная бактериос-татическая активность по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки [18, 26, 28, 32, 33], а также обнаружено небольшое противолейкемическое [33], выраженное анальгетическое [18, 26 - 28, 33, 34] и противовоспалительное действие [27, 34] (см. табл.). Установлено, что кислоты VI практически не токсичны [28, 32]. Отметим, что по сравнению с соединениями VI, эфиры 2-амино- и 2-гидразинопроизводных кислот (VII) проявляют умеренную противовоспалительную [29], а также антитромбиновую и противотуберкулезную активность [35] (схема 1).
При расширенном биологическом скрининге больших рядов ацилпировиноградных кислот II (R = Alk, Ar, Het, R’ =H; более 300
соединений) у пиперидил-производных (Па) -(Пв) (схема 2), а также некоторых индолил- и других 4^-замещенных кислот II обнаружено специфическое противовирусное действие на вирусы гриппа A и B [3, 36, 37]. Установлено, что соединения II являются высокоселективными ингибиторами репликации вирусов гриппа, а также избирательно блокируют ин-тегразу и «cap-dependent» эндонуклеазу вирусов как in vitro, так и in vivo [36, 37].
В последнее десятилетие появилось много новых сведений о выраженной анти-ВИЧ активности АПК II; часть литературных данных, опубликованных до 2003 года, включена в наш обзор [3]. Среди наиболее активных ингибиторов ВИЧ-1 интегразы отмечена 4-[1-(4-фторбензил)-1Я-пиррол-2-ил]-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновая кислота (Пг) [38 - 40], которая эффективно подавляет репликацию вируса иммунодефицита в клеточных культурах (схема 2). Более 350 кислот, содержащих в положении 4 тиенильное (Пд) - (Пж), 1,3-тиазольное (Из), (Пи), пиррольное, индольное и другие гетероциклические звенья, а также замещенные бензольные кольца, являются ингибиторами репликации ВИЧ, ингибиторами ВИЧ-интегразы и вирусных полимераз в химиотерапии гепатитов B и C, полиомиелита, а также заболеваний, вызванных ВИЧ [3].
Установлено, что 4-(5-бензоиламино-2-тиенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновая кислота (Пд: R = PhCONH) (схема 2) является селективным ингибитором ВИЧ-1 рибонукле-азы H [41].
Как и эфиры фторсодержащих ароилпи-ровиноградных кислот III (R = ArF), предлагаемые для лечения рака легких [3], этим же видом действия обладает включенная в патент США 2-гидрокси-4-оксо-4-(2,3,5,6-тет-рафтор-4-метоксифенил)-2-бутеновая кислота (пк) [42] (схема 2).
Обосновано выделение отдельного класса эффективных ингибиторов ВИЧ-1 интегразы и цикла репликации вируса иммунодефицита на основе разнообразных ацилпировиноградных кислот II и их производных, совершенствуются методы получения этих соединений, предложен механизм их действия, изучаются многие другие проблемы (например, связывание с катионами
металлов в исследовании механизма подавления активности интегразы), проводится поиск препаратов для лечения заболеваний, вызванных иммунодефицитом [43 - 73]. С помощью спектральных методов изучены реакции катионов двухзарядных металлов с в-дикетокислотами, в частности, бензоил-пировиноградной кислотой II (Я = РЬ, Я’ = И) - фармакофорным звеном ингибиторов ВИЧ-1 интегразы [74]. Установлено, что кислоты II являются эффективными ингибиторами эндонуклеазы вирусов [75].
Ацилпировиног-радные кислоты II (Я = А1к, Аг, Не!) и их производные используются как селективные и обратимые ингибиторы РНК -зависимой РНК-полимеразы разнообразных штаммов вирусов гепатита С [76 - 79].
Установлена взаимосвязь между отдельными структурными характеристиками (дескрипторы межатомных расстояний, соседства, молекулярной связности) и противовирусной активностью кислот II [79].
Водорастворимый платиновый(П) комплекс с двумя лигандами: 1,2-циклогександиами-ном и ацетилпирови-ноградной кислотой II (Я = Ме, Я’ = И) обладает средневыраженным противолейкемическим действием [80].
Производные 2,4-диоксо-5-гексеновых кислот II (Я=Не«Н=СН) являются селективными ингибиторами дезокси-нуклеотидилтрансфе-раз и обладают сильным цитотоксическим эффектом по отношению к лейкемии [81].
Ароилпировиноградные кислоты II (Я = Аг, Я’ = Н), их эфиры и другие производные могут применяться как нейропротектор-ные средства, подавляющие активность фермента кинуренин-3-гидроксилазы [82].
4-Гетерилпроизводные АПК II (Я = Не!) используются как антагонисты эндотелина -средства для подавления выработки этого пептида и проявления его физиологических эффектов [3].
Недавно была обнаружена значительная гипертензивная активность у разнообразных