Дислипидемия у кардиологических пациентов с сочетанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии

Дислипидемия (ДЛ) традиционно рассматривается как один из ведущих факторов патогенеза сердеч­но–со­судистых заболеваний, внося существенный вклад в общую смертность. Современный врач, да и современный пациент хорошо осведомлены о необходимости контроля липидного спектра крови, но в этой «гонке» за «нормальным холестерином» мы все реже задумываемся об истинных причинах ДЛ, объясняя большинство случаев ее возникновения «погрешностями в питании». Однако сегодня хорошо известно, что большая роль в развитии атерогенной ДЛ принадлежит не экзогенному (пищевому) ХС, а эндогенному, синтезированному в гепатоците.

Зная особенности метаболизма ХС, начиная от всасывания в кишечнике, биосинтеза в печени и до выведения с желчью, мы осознаем, какая важная роль в развитии ДЛ отводится органам пищеварения. И сегодня появляются все новые и новые работы о связи ДЛ с нарушениями в составе кишечной микрофлоры, синдромом избыточного бактериального роста (СИБР), жировой болезнью печени, ЖКБ и холестерозом желчного пузыря. Классификация дислипидемий В соответствии с классификацией D. Fredrickson (ВОЗ, 1970) выделяют пять основных типов первичных гиперлипопротеинемий с присущими каждому из них определенными соотношениями различных классов липидов и ЛП. Однако в клинической практике крайне важна и другая классификация, основанная на ведущих причинах возникновения ДЛ, в соответствии с которой выделяют (табл. 1): 1. первичные ДЛ, наследственно обусловленные; 2. вторичные ДЛ, развивающиеся на фоне каких– ли­бо заболеваний. Первичные, в свою очередь, подразделяются на моногенные и полигенные [1,2]. Первичные полигенные ДЛ составляют большинство всех ДЛ. При этом наследственная предрасположенность к заболеванию определяется совокупностью генов. Реализуется или нет генетическая предрасположенность к нарушениям липидного обмена, зависит от таких общепризнанных факторов риска, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела, курение и др. [1]. В последнее время к значимым факторам риска развития ДЛ стали относить и жировую болезнь печени, а также дисбиоз кишечника, который приводит к нарушениям регуляции обмена холестерина. Коррекция полигенных ДЛ является основной задачей профилактики атеросклероза и ИБС. Первичные моногенные ДЛ составляют около 10–15% всех случаев ДЛ и представляют собой наследственные генетические заболевания с четким характером наследования в семьях (обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных). Вторичные ДЛ развиваются как следствие каких– ли­бо заболеваний, однако на практике не так просто дифференцировать первичные и вторичные ДЛ и определить, являются ли они проявлением СД, ожирения, болезней печени или самостоятельным генетичес­ки обусловленным синдромом. И потому, возможно, истинная распространенность вторичных ДЛ значительно выше, просто мы не всегда можем определить (а следовательно, и устранить) их истинную причину. Ясно одно: сегодня мы должны активно выявлять те состояния и заболевания, которые могут лежать в основе данного синдрома. Для того чтобы лучше понять возможные механизмы нарушений липидного обмена, обратимся к физиологии обмена холестерина (ХС). Кратко о физиологии обмена холестерина В организме человека существует два основных источника холестерина: 1. экзогенный – ХС из продуктов питания, всосавшихся в кишечнике; 2. эндогенный – ХС, синтезированный в печени из активированной формы уксусной кислоты аце­тил–КоА. Биодоступность холестерина пищи составляет в среднем 60% [3]. Значительно б|ольшая его часть, по сравнению с пищевым, синтезируется в организме de novo – до 80% [4]. Отмечена конкуренция во взаимоотношениях между процессами поступления с пищей и образования холестерина в организме. Холестерин пищи и триглицериды упаковываются аполипопротеинами в энтероците и секретируются в лимфатические капилляры в виде хиломикронов (ХМ), которые захватываются печенью. Холестерин в гепатоците, как синтезированный, так и захваченный из крови, имеет четыре варианта метаболизма: 1. эстерифицируется и хранится в гепатоците; 2. упаковывается в частицы ЛПОНП и секретируется в кровь; 3. секретируется непосредственно в желчь; 4. конвертируется в холаты, которые затем секретируются в желчь. Липопротеиды представляют собой комплексы производных липидов с белками и являются транспортными формами липидов. Благодаря своей растворимости в водной среде они способны переносить липиды, поступающие в кровь при всасывании из кишечника, а также распределять липиды между тканями. Различное содержание отдельных классов липидов в липопротеидах указывает на преимущественный перенос ими соответствующих липидов. Деление липопротеидов на классы основано на различиях в их плотности. Частицы ЛПОНП выделяются в кровь из гепатоцитов. Около 50% ЛПОНП вновь захватываются специальными рецепторами в печени, остальная часть превращается в зрелые (полные формы) ЛПНП (липопротеины низкой плотности), которые и являются основными формами транспорта холестерина в крови. Пример­но 70% циркулирующих в крови ЛПНП захватываются рецепторами ЛПНП в печени. В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты. Из них в кишечнике под воздействием бактериальной микрофлоры в результате реакций деконъюгации происходит образование вторичных желчных кислот. До 90–95% желчных кислот реабсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки. Таким образом, осуществляется энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Высокая значимость органов пищеварения в патогенезе атеросклероза подчеркивается в ряде современных работ [5,6]. Показано, что высокие концентрации ЛПВП сыворотки теряют свой защитный эффект против ишемической болезни сердца у мужчин при наличии повышенного содержания в крови печеночных ферментов – трансаминазы и γ–ГТП [6]. В печени холестерин из ЛПВП служит предшественником для синтеза желчных кислот как одного из важнейших путей метаболизма холестерина. Таким образом, становится очевидным, что проблема атеросклероза во многом связана с органами пищеварения, прежде всего с печенью и кишечником. Однако на практике мы крайне мало уделяем внимания состоянию ЖКТ у больных с ДЛ, в то время как у большинства больных с нарушением липидного обмена выявляется та или иная патология системы пищеварения. Оче­вид­но, в скором времени уровень развития современной науки позволит разобраться во всех тонкостях патогенетических взаимосвязей пищеварения и ДЛ, а на сегодня нам остается признать, что еще много белых пятен в понимании атерогенеза, и возможно, с накоплением информации «желудочно–кишечная» теория ДЛ займет не последнее место. Предполагаются 3 варианта взаимоотношений болезней ЖКТ и ДЛ. 1. ДЛ как следствие патологии ЖКТ (болезней печени, синдрома избыточного бактериального роста, и т.д.). 2. ДЛ как причина заболеваний ЖКТ (острый и хронический панкреатит, холестероз желчного пузыря, ЖКБ, жировая болезнь печени и т.д.). 3. ДЛ и поражение органов пищеварения – звенья одной цепи патогенетических реакций (например, при метаболическом синдроме). Очевидно, что такие пациенты с коморбидной патологией требуют особого подхода и тщательного подбора терапии. Однако в реальной клинической практике мы сталкиваемся с определенными трудностями лечения, обусловленными сочетанием ДЛ и патологии ЖКТ. Сегодня невозможно говорить об эффективной гиполипидемической терапии без статинов. С появлением этой группы препаратов принципиально изменился прогноз пациентов с ИБС. Однако именно сочетание дислипидемии с болезнями печени вводит в большинстве случаев неоправданные ограничения в приеме статинов. Многочисленные исследования последних лет доказали безопасность применения этой группы препаратов у большинства пациентов с печеночной патологией, особенно при грамотно подобранной гепатопротекции. Далее мы коснемся некоторых частных вопросов сочетания ДЛ и болезней ЖКТ, постараемся найти оптимальный путь лечения таких пациентов, основанный на особенностях патогенетических взаимосвязей. По мнению ряда авторов, единым триггерным фактором прогрессирования патологии системы пищеварения и атеросклероза выступает системное воспаление, тесно сопряженное с развитием как стеатогепатита, стеатопанкреатита, холедохолитиаза, кишечной эндотоксемии, сопутствующих заболеваний и их осложнений, так и атеросклероза, ожирения, сахарного диабета и т.д. [7]. Дислипидемия и дисбиоз кишечника Известно, что в регуляции липидного обмена существенное значение имеет поддержание качественного и количественного состава микрофлоры кишечника [8]. Нарушение кишечной микрофлоры встречается у 90% больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями [9]. Также избыточный бактериальный рост и транслокация кишечной флоры приводят к активации системного воспалительного ответа, прочно связанного с патогенезом атеросклероза [10]. Сегодня мы обладаем достаточной информацией, чтобы говорить о непосредственном участии резидентной кишечной микрофлоры в регуляции ХС. Так, бифидо– и лактобактерии уменьшают всасывание холестерина, переводя его в нерастворимый копростапол. Кроме того, показана взаимосвязь изменений кишечного биоценоза и факторов, ассоциированных с ДЛ – ожирения, сахарного диабета [11,12]. В результате избыточной микробной ферментации пищевых волокон и некоторых других субстратов в организм хозяина попадает небольшое количество дополнительной энергии, что может с течением времени способствовать увеличению веса, а следовательно, и прогрессии ДЛ. Интересен и тот факт, что кишечная микрофлора воздействует на гены, регулирующие расход и запасание энергии [13]. Также при избыточном бактериальном росте повышается активность системного воспаления (в ответ на увеличение антигенной стимуляции), которое может способствовать деструкции b–клеток поджелудочной железы и приводить к развитию сахарного диабета, одного из факторов развития вторичной ДЛ. Таким образом, по своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. В 2001 г. Карнейро де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как одном из путей реализации нарушений липидного метаболизма. Снижение детоксикационной функции микрофлоры кишечника отражается на функции печени, также важную роль в поддержании метаболизма холестерина играет способность микроорганизмов деконъюгировать желчные кислоты, в связи с чем усиленное размножение в подвздошной кишке таких бактерий (прежде всего анаэробных, обладающих повышенной деконъюгирующей активностью) приводит к повышенному обратному всасыванию ЖК (до 100%!) и, как следствие, снижению синтеза ЖК в гепатоцитах и увеличению концентрации холестерина в крови (так как он меньше используется для синтеза желчных кислот печенью) – возникает ДЛ. Из–за почти 100%–ного всасывания желчных кислот в тонкой кишке резко уменьшается их поступление в толстый кишечник, что приводит к различным дисметаболическим нарушениям, в частности, к снижению микробной трансформации холестерина. В этой связи формирование и прогрессирование ДЛ необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микрофлорой пищеварительного тракта [14]. Помимо этого у больных с дисбиозом в кровь поступает повышенное количество эндотоксина грамотрицательной микрофлоры, для связывания которого используются антиатерогенные ЛПВП [15]. Высокий уровень эндотоксинемии приводит к активации перекисного окисления липидов и к окислительному стрессу, что способствует прогрессированию нарушений липидного обмена. ДЛ и жировая болезнь печени (ЖБП) В последнее время в качестве одного из наиболее важных факторов развития ДЛ ученые рассматривают нарушение функционального состояния печени, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита. Печень является основным метаболическим органом и принимает самое активное участие в метаболизме липидов. Известно, что основные процессы атерогенеза также осуществляются на уровне гепатоцита. Сегодня накоплено достаточно оснований, чтобы выделить ЖБП как независимый фактор риска ССЗ [16]. Неалкогольная ЖБП протекает в двух формах: жировой дистрофии и стеатогепатита. ЖБП в 90% ассоциирована с СД 2–го типа, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией [17]. Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной ДЛ, одновременно являясь и органом–мишенью, что приводит к развитию неалкогольной ЖБП. Холестероз желчного пузыря, ЖКБ и ДЛ Холестероз – заболевание ЖП, связанное с отложением липидов в его стенке и ассоциированное с нарушением концентрации аполипопротеидов [18]. Сегод­ня его рассматривают как системное проявление ДЛ наравне с атеросклеротическим поражением сосудов. У больных с холестерозом ЖП в крови также выявляют повышение концентрации общего ХС, триглицеридов, ЛПНП [19]. Таким образом, желчный пузырь можно рассматривать как один из органов–мишеней атерогенной дислипидемии. Частое сочетание холестероза ЖП с другими проявлениями атеросклероза может свидетельствовать об общих этиопатогенетических механизмах [20]. Примером состояния, которое является первичным по отношению к ЖКБ и, безусловно, не устраняется после холецистэктомии, является дислипидемия. Нару­шение обмена липидов у пациентов с ЖКБ и холестерозом ЖП реализуется в целом ряде органных поражений: в атеросклерозе, холестерозе ЖП, ЖКБ, стеатогепатозе и стеатогепатите, жировой дистрофии поджелудочной железы, липогенном панкреатите и др. [21]. Все эти заболевания сохраняются и продолжают прогрессировать после холецистэктомии, т.к. у больных удерживается нетронутым центр патогенеза – гипер– и дислипидемия [22]. Острый и хронический панкреатит и дислипидемия Поражение поджелудочной железы при ДЛ может протекать в двух формах: хронический стеатопанкреатит и острый панкреатит. Известно, что при изменении липидного профиля (повышение триглицеридов более 5 ммоль/л) резко возрастает риск развития острого панкреатита. Роль гиполипидемической терапии в профилактике панкреатита на сегодняшний день широко обсуждается, и возможно, в скором времени займет достойное место в схемах лечения таких пациентов. Ведение пациентов с ДЛ и патологией ЖКТ Сегодня статины являются незаменимыми средствами для профилактики и лечения сердечно–сосудитых заболеваний, радикально улучшающими прогноз относительно жизни. Однако практикующему врачу хорошо известно, что существует много вопросов касаемо влияния статинов на функцию гепатоцитов и это часто ограничивает их реальное применение. За последние 5 лет многочисленные исследования показали, что данные препараты безопасны у больных с различными хроническими заболеваниями печени [23–25]. Кроме того, известно противовоспалительное действие статинов, и есть несколько небольших исследований, показывающих, что статины могут реально улучшить гистологические характеристики печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [26,27]. На основании этих новых данных можно с уверенностью заключить, что статины являются исключительно безопасными у больных с ЖБП. Однако при выборе статина у таких пациентов необходимо учитывать профиль безопасности препарата. Показано, что гепатотоксичность имеет четкую дозозависимость: чем меньше доза, тем меньше гепатотропное действие. В этом свете выгодно отличается розувастатин (Мертенил), обладающий на сегодняшний день максимальной эффективностью при минимальной дозировке. Так, 10 мг Мертенила эквивалентны 40 мг симвастатина. Розувастатин (Мертенил) является синтетическим статином IV генерации. В ряде сравнительных исследований розувастатин превосходил все другие статины по гиполипидемической активности. Кроме того, препарат обладает выраженными плеотропными эффектами, в том числе снижает активность системного воспалительного ответа, который, как показано выше, является краеугольным камнем в патогенетической цепочке дисбиоз кишечника – поражение печени – дислипидемия. Результаты последних исследований даже позволяют рекомендовать статины в качестве патогенетической терапии неалкогольной ЖБП. Мертенил обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, что позволяет рекомендовать его пациентам с сопутствующей патологией. Частота повышения трансаминаз при лечении розувастатином составляет менее 0,2%. Гиполипидемический эффект препарата обусловлен ингибированием ГМГ–КоА–редуктазы. При этом основной мишенью действия препарата является печень, где происходят основные процессы биосинтеза холестерина. Мертенил увеличивает число рецепторов ДПНП на поверхности гепатоцита, что приводит к повышению захвата ЛПНП из крови, а также снижает синтез в печени ЛПОНП. Мертенил полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину, но при этом обладает более низкой стоимостью, а следовательно, и доступностью для пациентов. Это единственный препарат розувастатина, зарегистрированный в России, с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг), что позволяет осуществлять оптимальный подбор терапии. Таким образом, Мертенил выгодно отличается от других статинов высокой липидснижающей активностью, хорошим профилем безопасности, выраженными плеотропными эффектами, что делает его перспективным в применении у пациентов с атерогенной дислипидемией, в том числе с заболеванием печени. Рекомендации по применению статинов у пациентов с сопутствующей патологией печени 1. В соответствие с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению нарушений липидного обмена [28], пациенты с повышением трансаминаз не более чем в три раза могут продолжать принимать статины (напр., Мертенил), при этом желательно к терапии добавить препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей гепатопротективным, а также самостоятельным гиполипидемическим эффектом, в дозе 10–15 мг/кг массы тела. 2. При повышении трансаминаз более чем в три раза рекомендуется провести лечение, направленное на восстановление функции гепатоцитов (УДХК и др.), а затем вернуться к приему статинов. Также, учитывая значительную роль кишечника в метаболизме липидов, в комплекс гиполипидемической терапии у больных с ЖБП необходимо включать препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре– и пробиотики) [17].