Инструкция по применению ПРАДАКСА ® (PRADAXA) 110 мг

Капсулы продолговатые, размер №1, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом кремового цвета, с логотипом фирмы Берингер Ингельхайм, нанесенным черными чернилами на крышечке и надписью "R110" - на корпусе; содержимое капсул - желтоватые гранулы.

1 капс. дабигатрана этексилата месилат 126.83 мг,  что соответствует содержанию дабигатрана этексилата 110 мг

Вспомогательные вещества: гуммиарабик, кислота винная (крупнозернистая), кислота винная (порошок), кислота винная (кристаллическая), гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Состав корпуса капсулы: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), сансет желтый (Е110), гипромеллоза. Состав крышечки капсулы: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза. Состав черных чернил Colorcon S-1-27797: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, спирт метилированный в промышленных условиях, 74 ОР, железа (III) оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.60 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт, конкурентный, обратимый, прямой ингибитор тромбина для приема внутрь. Т.к. тромбин (сериновая протеаза) в процессе каскада коагуляции превращает фибриноген в фибрин, ингибирование тромбина препятствует образованию тромба.

Прадакса ® ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Выявлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана этексилата в плазме и степенью антикоагулянтного эффекта.

Прадакса ® удлиняет АЧТВ, тромбиновое время (ТВ) и экариновое клоттинговое время – ecarin clotting time (ECT). У больных с кровотечением тест АЧТВ помогает определить выраженность антикоагулянтной активности, однако АЧТВ менее чувствительно для оценки активности препарата Прадакса ® в субтерапевтических концентрациях.

Протромбиновое время (ПВ) удлиняется при приеме препарата Прадакса ® , но этот тест менее чувствителен, чем ТВ и ЕСТ.

Результаты клинических исследований RE-MODEL (замена коленного сустава) и RE-NOVATE (замена тазобедренного сустава) подтвердили антитромботическую эффективность обеих доз дабигатрана этексилата (150 мг или 220 мг), применявшихся 1 раз/сут.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, дабигатрана этексилат в дозах 110 мг, 150 мг и 220 мг применялся на следующий день после планового тотального эндопротезирования коленного сустава. Установлены тесная взаимосвязь между эффектом дабигатрана этексилата и дозой препарата, а также подтвержден профиль безопасности дабигатрана этексилата.

В клиническом исследовании RE-LY (многоцентровом, международном, рандомизированном, в параллельных группах) с использованием (слепым методом) двух доз дабигатрана этексилата у пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий, с умеренным или высоким риском развития инсульта или системных тромбоэмболий (СТЭ), доказана эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут и 150 мг 2 раза/сут, в отношении предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий. Отмечено снижение риска ишемического и геморрагического инсульта, "сосудистой" смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно меньшим риском больших кровотечений.

Снизилась также ежегодная частота инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, "сосудистой" смертности и больших кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Суммарный клинический эффект (СКЭ) оценивался путем определения невзвешенной комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, "сосудистой" смертности и больших кровотечений. Снижение риска в отношении этой комбинированной конечной точки в группе с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут составляло 8%, а в группе с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут - 10%.

Фармакокинетика

После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C max в пределах 0.5-2 ч. C max , AUC изменялись пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения C max замедляется на 2 часа.

Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь составляет около 6.5%.

Когда содержимое капсул применялось без оболочки капсулы, биодоступность увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с лекарственной формой в капсулах. Тем не менее, при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам рекомендуется не вскрывать капсулы и не применять их содержимое в чистом виде (например, высыпая его в пищу или в напитки).

Изучение всасывания дабигатрана этексилата, применявшегося через 1-3 ч после хирургических операций, показало, что C max в плазме достигалась через 6 ч после применения препарата или через 7-9 ч после операций (BISTRO Ib). Отмечено, однако, что необходимо учитывать такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и влияние хирургической операции, поэтому у части пациентов может наблюдаться замедление всасывания препарата вне зависимости от его лекарственной формы для приема внутрь. Установлено, что медленная и более длительная абсорбция наблюдается обычно только в день проведения хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, C max в плазме достигается через 2 ч после применения препарата.

Связывание дабигатрана с белками плазмы человека низкое - 34-35%, независимо от концентрации препарата. V d дабигатрана составляет 60-70 л, что превосходит объем общего содержания воды в организме и указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Дабигатрана этексилат представляет собой небольшую молекулу и является пролекарством. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем эстеразного гидролиза в плазме и печени превращается в дабигатран, являющийся активным метаболитом.

При конъюгации дабигатрана образуются активные ацилглюкурониды. Существуют 4 таких изомера – 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

После достижения C max плазменные концентрации дабигатрана этексилата снижаются биэкспоненциально, терминальный T 1/2 в среднем составлял 14-17 ч у молодых лиц и 12-14 ч – у пожилых. T 1/2 не зависит от дозы.

Выделение препарата происходит в основном почками (85%). Экскреция через кишечник составляет около 6% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек T 1/2 увеличивается, как показано в таблице 1.

Таблица 1. T 1/2 общего дабигатрана у здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями функции почек

Скорость клубочковой фильтрации(мл/мин) Геометрическая средняя величина T 1/2 (gCV%; диапазон) (ч) > 80 13.4 (25.7%; 11,0-21,6) >50- ≤ 80 15.3 (42.7%;11.7-34.1) > 30 - ≤ 50 18.4 (18.5%;13.3-23.0) ≤ 30 27.2(15.3%; 21.6-35.0)

При умеренном нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана этексилата после приема внутрь было в 2.7 раза больше, чем при нормальной функции почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана этексилата и T 1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с испытуемыми без почечной недостаточности.

• у 12 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не выявлено изменений содержания дабигатрана по сравнению с контролем.

• в популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана, его значение было выше у пациентов с низкой массой тела.

• по сравнению с молодыми лицами у пожилых значение AUC и C max возрастало соответственно на 40-60% и 25%. Кроме того, у пожилых лиц при повторных приемах дабигатрана этексилата его содержание в организме возрастало. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.

Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY. Базальные концентрации у пациентов в возрасте ≥75 лет были примерно на 31% выше, а базальные концентрации у пациентов в возрасте <65 лет – примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.

Не было выявлено различий в эффективности и безопасности дабигатрана у мужчин и женщин. У женщин содержание препарата в организме было на 40-50% выше, чем у мужчин, однако это не требует изменения дозы препарата.

Фармакокинетика дабигатрана изучалась у добровольцев европеоидной расы и японцев после применения однократной и многократных доз препарата. Раса не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику дабигатрана. Доступные фармакокинетические данные у лиц негроидной расы указывают на отсутствие значимых различий.