Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез в практике гинеколога (диагностика, прогнозирование, тактика ведения)

Автореферат диссертации по медицине на тему Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез в практике гинеколога (диагностика, прогнозирование, тактика ведения)

На правах рукописи

ТАГИЕВА ТАРАНА ТЕИМУР КЫЗЫ

ФИБРОЗНО-КИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ПРАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГА (диагностика, прогнозирование, тактика ведения)

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в научно-поликлиническом отделении ФГУ « НЦ АГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и в лаборатории клинической биохимии Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Прилепская В.Н

Член-корр. РАМН, Кушлинский Н.Е.

доктор биологических наук, профессор

(руководитель лаборатории клинической биохимии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН)

Доктор медицинских наук., профессор Ашрафян Л.А

(РНЦ рентгенрадиологии МЗСР РФ) Доктор медицинских наук., профессор Подзолкова Н.М.

Доктор медицинских наук, профессор Летягин В.П.

(ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН)

Московский государственный медико -стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»__ 2009 г. на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.125.01 при ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» ( 117997, Москва, ул. Академика Опарина,4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Калинина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

По данным многочисленных исследований, фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) является наиболее распространенным доброкачественным заболеванием молочных желез. Частота ФКБ в популяции постоянно растет и в настоящее время по данным различных авторов составляет 20-60%, а у женщин репродуктивного возраста, с различными гинекологическими заболевашшми, достигает 95% (А.В.Антонова с соавт., 1996; Л.М.Бурдина, 1996, 1998; В.Н. Прилепская, 2000, 2002; В.Е.Радзинский с соавт., 2003; И.С.Сидорова, М.И.Пиддубный с соавт., 1996 и др.), что обуславливает чрезвычайную актуальность проблемы, в том числе для гинекологов.

Несмотря на всеми признанную связь заболеваний молочных желез с гинекологической патологией, в большинстве акушерско-гинекологических учреждений России отсутствует единая диагностическая и лечебная тактика ведения пациенток с сочетанной гинекологической и маммологической патологией.

В тоже время рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической патологии у женщин прочно удерживает первое место, и его частота растет параллельно росту доброкачественных заболеваний молочных желез, среди которых преобладает ФКБ. Современные данные литературы свидетельствуют о том, что РМЖ «помолодел» и значительно чаще развивается на фоне ФКБ, особенно ее пролиферативных форм или сочетается с ними, что свидетельствует об общности механизмов, лежащих в их основе. Тем не менее, до настоящего времени обсуждается вопрос о том, является ли ФКБ предшественником рака, иди злокачественные опухоли развиваются на фоне неизмененных тканей молочных желез.

Фиброзно-кистозная болезнь не имеет патогноманичных симптомов, а традиционные клиншсо-инструментальные методы обследования молочных желез не всегда позволяют достоверно оценить степень выраженности

пролиферативных процессов в молочных железах. Поэтому весьма актуальной является проблема разработки не только новых технологий диагностики, но и в большой мере возможностей прогнозирования течения ФКБ с применением молекулярно-биологических методов.

Многочисленные данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что процессы, происходящие в молочных железах, находятся в тесной взаимосвязи с функцией репродуктивной системы (Л.М.Бурдина, 1996, 1998; М.С.Габуния, 2001;В.Н. Прилепская, 2000, 2002 и др.). Известно, что молочная железа- не только мишень для стероидных, но и для гипофизариых гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников и т.д. Это существенно повышает вероятность развития патологии молочных желез при нарушениях функции репродуктивной системы и у больных с гормонально-зависимыми гинекологическими заболеваниями. В частности, сочетание ФКБ молочных желез с миомой матки встречается у 86% больных, с генитальным эндометриозом - оно достигает 90%, при гиперплазии эндометрия - у 60,5% пациенток, при поликистозе яичников ФКБ выявляется у каждой четвертой пациентки. В.Е.Радзинский, И.М.Ордиянц (2003 г.) выявили патологические изменения молочных желез у 81% гинекологических больных, а гинекологические заболевания - у 85% женщин с доброкачественной патологией молочных желез. Практически у половины из них диагностирована миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, у каждой третьей наблюдалось сочетание этих заболеваний.

Однако работ по изучению состояния и диагностики патологии молочных желез у больных с гинекологической патологией недостаточно, они являются фрагментарными и не затрагивают проблемы возможного прогнозирования течения фиброзно-кистозной болезни молочных желез с использованием новейших молекулярно-биологических маркеров.

Известно, что в большинстве случаев ФКБ по своему течению является доброкачественной патологией, однако в определенных случаях она может

стать промежуточной стадией или фоном для развития злокачественного процесса, что определяет необходимость своевременной диагностики пролиферативной активности в тканях молочных желез, в том числе и в гинекологической практике.

В связи с вышеизложенным представляется перспективным дальнейшее изучение ФКБ молочных желез, особенно её узловой формы, у женщин с гинекологическими заболеваниями. В настоящее время многие исследователи пытаются найти молекулярно-биологические маркеры-предикторы, необходимые для выявления пролиферативных процессов в молочной железе с целью профилактики ранних стадий рака молочной железы путем выявления факторов риска их развития.

Как известно, опухолевая трансформация клетки является многоступенчатым процессом, растянутым во времени. Молекулярно-биологические факторы, связанные с приобретением клетками эпителия молочной железы пролиферативного потенциала при узловой ФКБ, до настоящего времени не известны. Идентификация молекул-предикторов этого процесса и их количественная оценка позволяет выделить среди гинекологических больных пациентов с узловой формой ФКБ, которым на ранних этапах можно провести соответствующее лечение, значительно снизив опасность злокачественной трансформации.

Повышение эффективности ра1шей диагностики пролиферативных процессов при узловой формы ФКБ молочных желез у женщин репродуктивного возраста, страдающих миомой матки и внутренним эндометриозом, путем выявления прогностических молекулярно-биологических маркеров и формирования групп повышенного риска опухолевой трансформации.

1. Определить частоту и сроки формирования пролиферативиых процессов в молочных железах женщин репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью в зависимости от вида гинекологической патологии (миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание). 2.Определить основные факторы риска развития пролиферативиых процессов в молочных железах у больных с узловой ФКБ и гинекологической патологией ( миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание).

3.Определить гормональный статус больных пролиферативной формой узловой ФКБ с миомой матки и внутренним эндометриозом и больных узловой ФКБ, не имеющих гинекологических заболеваний.

4. Изучить комплекс сывороточных молекулярно-биологических маркеров, участвующих в развитии РМЖ у пациенток с узловой ФКБ с целью расширения возможностей диагностики пролиферативной трансформации и РМЖ.

5. Провести сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (эУСАМ, зРаэ, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1(3, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом, раком молочной железы и практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста.

6. Провести анализ корреляционных связей между маркерами эУСАМ, эРаз, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-б, ИЛ-ф и лептином у больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин.

7 Разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловыми формами ФКБ в зависимости от наличия гинекологической' патологии (миома матки и внутренний эндометриоз) с целью раннего выявления пролиферативной активности в узловых образованиях и определения тактики их дальнейшего ведения .

Научная новизна исследования

Впервые проведено многолетнее наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с узловой ФКБ (образования в молочных железах не более 2 см), выявлены особенности течения заболевания у гинекологических больных. Показано, что при узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом частота пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез значительно выше ( 14,7%), чем у больных без гинекологической патологии (4%), в связи с чем данную группу пациенток следует относить к группе высокого риска формирования пролиферативнош фенотипа. Выявлены характерные для этих больных гормональные нарушения, основными из которых являются гиперэстрогенемия и гипопролактинемия, прогрессирующие при формировании пролиферативнош фенотипа. Определены факторы риска развития пролиферативных изменений в молочных железах при узловой форме ФКБ, к которым относятся: отягощенная наследственность в отношении злокачественных заболеваний; наличие двух и более узловых образований ( более 1 см.) в молочной железе, возраст больных старше 40 лет; наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки; поздняя первая беременность; многочисленные аборты (> 3); травмы молочной железы; курение и хронический стресс.

Для повышения эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов у больных с узловой формой ФКБ репродуктивного возраста впервые проведено динамическое исследование комплекса сывороточных молекулярно-биологических факторов, вовлеченных в патогенез развития РМЖ путем исследования уровней растворимой формы молекулы адгезии эндотелия сосудов 1 типа эУСАМ и ингибитора апоптоза - растворимого Раз-антиген - зРаэ, активаторов и ингибиторов роста ИФР-П и ИФРСБ-3, цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1 р, гормона жировой ткани лептина.

Впервые проведено сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (вУСАМ, яРая, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ШТ-ф, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин репродуктивного возраста. Выявлены корреляционные связи между исследуемыми сывороточными маркерами.

Доказано, что динамическое определение в сыворотке крови больных узловой ФКБ молекулярно-биологаческих маркеров ярая, яУСАМ-1, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-И и ИФРСБ-3 может рассматриваться как дополнительный метод диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез.

Предложена общая схема активации пролиферативных процессов в эпителии молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью. Разработан алгоритм обследования и тактика введения пациенток с узловой формой ФКБ при наличии миомы матки и внутреннего эндометриоза.

Практическая значимость исследования

Впервые на большом клиническом материале в результате многолетнего динамического клинико-инструментального и лабораторного обследования одной кагорты больных показано, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ (образования не более 2 см) в пролиферативную у больных миомой матки и/или внутренним эндометриозом составляет 14,7%, у женщин без гинекологической патологии - только 4%. Определены факторы риска формирования пролиферативного фенотипа и показано, что больные узловой ФКБ нуждаются в своевременном и адекватном лечении гинекологических заболеваний и диспансерном наблюдении у маммолога и гинеколога, что определяет успех лечения и эффективность профилактики развития РМЖ.

Впервые рекомендована ежегодная схема наблюдения больных с узловой ФКБ включающая клиническое, маммологическое, пшекологичес-

кос обследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза, рентгеномаммографшо молочных желез (после 35 лет), биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическим количественным определением сывороточных молекулярно-биологических маркеров: зРаэ, бУСАМ-1, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИФР-И и ИФРСБ-3. Повышение исходного уровня одного из маркеров: ИЛ-1Р на 26%, зРах - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, зУСАМ-1 -на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез. Одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, Брав, ИЛ-1Р, является показанием для проведения срочной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для уточнения пролиферативного фенотипа.

Впервые по результатам исследования составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который дает возможность провести раннюю диагностику пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и определить показания к хирургическому лечению.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Больные репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом входят в группу высокого риска по развитию пролиферативных изменений в молочных железах. Частота диагностировашюй пролиферации в узловых образованиях у таких больных составляет 14,7%, у больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии - 4%

2. Регулярное комплексное клинико-инструментальное обследование с определением молекулярно-биологических маркеров у больных узловой формой фиброзно-кистозной болезни, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, позволяет выявить пролиферативный процесс на ранней стадии развития.

3. Ведущее место в диагностике пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез принадлежит биопсии с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Дополнительным методом диагностики может быть динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров, вовлеченных в патогенез РМЖ: эКаы, бУСАМ-1, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИФР-П и ИФРСБ-3.

4. Одновременное повышение уровня нескольких молекулярно-биологических маркеров (зРаэ, ИЛ-1Р, ИЛ-6) является показанием к проведению пункциопной биопсии узловых образований молочных желез.

5. Факторами риска развития пролиферативных изменений в молочных железах у женщин с узловой ФКБ и гинекологической патологией являются отягощенная наследственность, наличие двух и более узловых образований в молочной железе, размерами более 1 см, возраст старше 40 лет, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки, нарушения менструального цикла, гиперэстрогенемия, гипопрогестеронемия, поздняя первая беремешюсть, многочисленные аборты, травма молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом позволяет с большой точностью выявлять пролиферативные процессы на ранних стадиях и контролировать эффективность последующего хирургического лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику обследования и ведение больных ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и Российского Онкологического Научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН и учебный процесс при проведении циклов повышения квалификации врачей.

Подготовлены методические рекомендации для врачей-гинекологов и маммологов по оптимизации клинико-ипструме1гталыюй и лабораторной диагностики пролиферативных процессов у больных узловой ФКБ репродуктивного возраста. Составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который повышает эффективность ранней диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях и позволяет определить показания к хирургическому лечению.

Объем п структура диссертации.

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, описание материала, методов и результатов исследования, обсуждение полученных данных, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 509 источников (219 работ отечественных авторов и 290 -иностранных). Текст иллюстрирован 49 таблицами и 47 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование включено 935 женщин в возрасте от 30 до 45 лет, у 885 из них были различные узловые образования в молочных железах (785 -доброкачественные узловые образования и 100 - рак молочной железы) и 50 женщин были практически здоровы и составили Группу контроля (рис. 1).

Рисунок 1. Материал исследования.

Все 935 женщин были обследованы в ФГУ «НЦАГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 1996-2006 гг.

Проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее клиническое исследование молочных желез, гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза (аппарат "SONOLINE Elegra" фирмы SIEMENS), рентгеномаммографию (аппарат "Mammodiagnost UC" фирмы " Filips"), пункционную биопсию с цитологическим исследованием пунктатов (экспресс-метод Астраханцева Ф.А. и Нечаевой Т.И., окраска по Романовскому-Гимза), дуктографию (76% раствор верографина гаи уротраста), изучение уровня гормонов в плазме крови (общий эстрадиол, прогестерон, пролактин, ПССГ) и молекулярно-биологических маркеров sVCAM, sFas, ИФР-И, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-lß, лептина. Все исследования проводили в I фазу менструального цикла (на 5-7 дни).

Для определения половых стероидных гормонов использовали стандартизованные методы конкурентного иммунолюминисцентного анализа. Исследования проводили на анализаторе «ACS-180» фирмы «Bayer HealthCare» (Германия) с помощью соответствующих наборов реактивов.

Концентрации бУСАМ-!, ИЛ-6, ИЛ-1|3, крае, дентина, ИФР-2 и ИФРСБ-3 определяли иммупоферментшлм методом с помощью стандартных наборов реактивов, производимых фирмами, представленными в табл. 1.

Фирмы-производители наборов реактивов для определения в крови концентрации молекулярно-биологических маркеров, использованных в исследовании

Маркер ®HpMa-irp0ii3B03iiTejib Страна

sVCAM-1 Bender MedSystems Австрия

ИЛ-б R&D Systems Inc. США

ИЛ-lß Bender MedSystems Австрия

sFas HEX hm.M.M.IlIeMaKHHa h IO.A.OBHHHHHKOBa Россия

Лептин R&D Systems Inc. США

Все больные узловой ФКБ в течение 5 лет наблюдения получали курсы лечения витаминами А, Е, С, группы В и препараты растительного происхождения, нормализующие функциональное состояние центральной и вегетативной нервной системы. Схема лечения была следующей:

- витамин А в дозе 50000 ед. в день в течение 3 мес. 2 раза в год,

- витамин Е в дозе 400 мг в день в течение 3 мес. 2 раза в год, -«Мульти-табс В-Комплекс»(кроме витаминов группы В содержит фолиевую и пантотеновую кислоты) 2 таб. в день, в течение 2 мес.курсами 3 раза в год,

- витамин С в дозе 100 мг в день в течение 3 мес. 3 раза в год,

- Деприм (экстракт зверобоя) 2 таб. в день в течение 2 мес. 3-5 раз в год.

Часть пациентов вместо витаминов А, Е и С получали комплексный препарат «Три-Ви-Плюс» (кроме перечисленных витаминов содержит 40 мкг селена) по 1 таб. в день в течение 3 мес. 2-3 раза в год.

Полученные результаты исследования обрабатывали стандартным шкетом 8ТАТ18Т1СА 6.0. Анализ распределений изучаемых признаков

проводили с помощью критерия согласия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и у! с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при р<0,05. Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции рангов Спирмена. Использовали программы однофакторного и многофакторного ре1рессионного анализа, метод логистической регрессии.

В результате комплексного клинико-инструментального обследования и пункционной аспирационной биопсии узловых образований молочных желез с цитологическим исследованием пунктатов у 100 (11,3%) из 885 женщин диагностирован РМЖ, у 785 (88,7%) - различные доброкачественные узловые образования в молочных железах (рис.2).

Больные склерозирующим аденозом (N=63), пролиферативной формой узловой ФКБ (N=45), фиброаденомой (N=28), впутрипротоковой папилломой (N=16) и липомой (N=10) были направлены па хирургическое лечение. Пациентки с очагами хронического воспаления в молочных железах (N=25) и выраженной диффузной ФКБ (N=37) получили необходимое консервативное лечение и в дальнейшем находились на диспансерном наблюдении у маммолога по месту жительства.

Тактика ведения 526 из 785 (67%) больных непролиферативной формой узловой ФКБ (МКБ-10) была различной (рис.2):

Рисунок 2. Тактика ведения больных в зависимости от характера узловых образований в молочных железах.

- 79 (15,02%) женщин с узловыми образованиями в молочных железах более 2 см. были направлены на хирургическое лечение (размеры узловых образований уточнялись ежегодно во время клинико-инструментального обследования на протяжении 5-летнего периода наблюдения),

- из 447 больных с узловыми образованиями менее 2см 115 были оперированы по поводу сопутствующей миомы матки размерами более 8 нед., остальные 332 пациентки, у которых в течение 5 лет размеры узловых образований в молочных железах не превышали 2 см, ежегодно проходили комплексное клинико-инструментальное обследование молочных желез и органов малого таза в ФГУ «НЦ АГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и в ГУ РОНЦ нм.Н.Н.Блохина РАМН.

В зависимости от наличия гинекологической патологии эти женщины были разделены на две группы:

- Группу 1 составили 109 больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии,

- Группу 2 - 223 больные узловой формой ФКБ, сочетанной с внутренним эндометриозом и/или миомой матки размерами до 8 нед. беременности

Из 332 женщин 132 (39,76%) находились под наблюдением менее 5 лет в связи с наступлением беременности, началом использования ВМС или гормональной контрацепции, хирургическими вмешательствами по поводу прогрессирования узловых образований молочных желез. Кроме того, у больных 1 группы наблюдение было прервано после диагностики генитального эндометриоза или миомы матки, у больных 2 группы - при увеличении размеров миомы матки более 8-9 нед. Основные причины досрочного прекращения диспансерного наблюдения отражены в табл. 2.

Таким образом, мы проанализировали пятилетнее течение и исходы узловой формы ФКБ у 200 больных: 50 пациенток без гинекологической патологии (Группа 1) и 150 больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2). Размеры узловых образований в молочных

железах не превышали 2 см на протяжении всего периода наблюдения. Из 150 женщин 2 Группы у 27 (18%) был диагностирован генитальный эндометриоз, у 55 (36,67%) - миома матки, у 68 (45,33%) - сочетанная гинекологическая патология (внутренний эндометриоз и миома матки).

Причины исключения из исследования пациенток с узловой ФКБ

Причины Группа 1 Группа2 Всего

(N= 109) (N=223) (N=332)

Хирургические вмешательства в 6 5,5 19 8,52 25 7,5

связи с прогрессированием узловых

образований молочной железы

Беременность 19 17,43 13 5,83 32 9,64

Использование ВМС 6 5,5 12 5,38 18 5,42

Гормональная контрацепция 12 11,07 18 8,07 30 9,04

Диагностика миомы матки 5 4,59 - - 5 1,51

Диагностика эидометриоза 4 3,67 - - 4 1,20

Увеличение размеров миомы матки - - 6 2,69 6 1,81

Диагностика других 6 5,5 3 1,34 9 2,71

Другие причины 1 0,91 2 0,89 3 0,90

Всего 59 54 73 32,73 132 39,76

Во время 5-летнего динамического наблюдения всем больным узловой формой ФКБ ежегодно проводили комплексное клинико-инструментальное

обследование, включавшее пункционную биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием пункциоппого материала. По результатам биопсии, в различные сроки наблюдегаи у 24 из 200(12%) пациенток выявлен переход непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную. В последующем все эти больные были прооперированы.

У женщин без гинекологической патологии (Группа 1) частота возникновения явлений пролиферации в узловых образованиях составила 4%, у больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) -14,67%. Различия статистически достоверны (р<0,05). Частота развития

пролиферативных процессов в зависимости от вида гинекологической патологии представлена в табл. 3.

Частота пролиферативной формы узловой ФКБ в зависимости от вида гинекологической патологии

Вид гинекологической патологии Группа 1 (N=50) Группа 2 (N=150) Всего (N=200)

Нет патологии 2 4 - - 2 1

Миома матки - - 8 5,33 8 4

Внутренний эндометриоз - - 3 . 2,0 3 1,5

Миома + эндометриоз - - 11 7,37 11 5,5

За 5 лет динамического наблюдения зафиксирован переход непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную у 8 из 55 (14,55%) пациенток с миомой матки, у 3 из 27(11,11%) женщин с внутренним эндометриозом и 11 из 68(16,17%) пациенток, имевших сочетанную гинекологическую патологию (миома матки иэндометриоз).

ХОО . Частота выявления' проЛйфираЦий:;. :о Пролиферация: ^: Без пролиферации: -

С КО 0,86 о'.еН | —— Без гинекологической патологии | -л. в с> . ». е> *

;:: Сроки выявления пролиферации— ■ ■; ; 60 |. ;.

Рисунок 3. Частота и сроки выявления пролиферативной формы узловой ФКБ у больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) и у женщин без гинекологической патологии (Группа 1).

У женщин без гинекологической патологии (Груши 1) процессы пролиферации в молочных железах были выявлены только па пятом году наблюдения, тогда как у больных эндометриозом и/или миомой матки (Группа 2) они проявлялись на протяжении всех 5 лет наблюдения (рис.3).

Среди женщин с гинекологической патологией в первый год наблюдения пролиферативная активность отмечена у 1 из 150(0,67%) больных внутренним эндометриозом и/или миомой матки (табл. 4), в течение второго года - у 2 (1,33%), третьего - у 5 (3,33%), четвертого - у 6 (4%) пациенток, пятого - у 8 (5,34%).

Сроки и частота выявления пролиферативной узловой ФКБ

у женщин с гинекологической патологией

Срок наблюдения (годы) Гинекологическая патология

Миома матки (N=55) Генитальный эндометриоз (N=27) Миома + эндометриоз (N=68) Всего (N=150)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

1 - - ■ - -' 1 1,47 1 0,67

2 - - 1 3,7 1 1,47 2 1,33

3 2 3,64 1 3,7 2 2,94 5 3,33

4 3 5,45 - - 3 4,41 6 4

5 3 5,45 1 3,7 4 5,88 8 5,34

Всего 8 14,55 3 11,11 11 16,17 22 14,67

Из 22 женщин с гинекологической патологией и пролиферативной узловой ФКБ у 8 (36,36%) была миома матки, у 3 (13,63%) - внутренний эндометриоз, у 11 (50%) - сочетанная гинекологическая патология (миома и эндометриоз).

Пролиферативная активность в протоковых структурах молочных желез выявлена у 16 из 24 (66,67%) больных обеих групп, в дольковых структурах - у 8 (33,33%). Статистически значимых различий в зависимости от наличия гинекологической патологии между группами не было.

В период диагностики пролиферативной активности 4 из 24(16,67%) женщин были в возрасте 35-39 лет, 15 (62,5%) - 40-45 лет и 5 (20,8%) - в возрасте от 46 до 50 лет. Средний возраст больных с выявленной пролиферативной активностью в молочных железах был достоверно выше по сравнению с остальными женщинами и составил 41,9±2,9 лет (медиана 42,5 года), при этом все пациентки были старше 35 лет (табл. 5).

Распределение больных по возрасту в период диагностики пролиферативной узловой ФКБ

Показатель (ВГОДАХ) Непролиферативная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24)

Ср. возраст 36,8±4,5 41,9±2,9*

Мах-тт 30-45 35-45

Медиана возраста 37 42,5*

Возрастная группа 30-34 35-39 40-45 46-50 64 36,36 0 0*

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Результаты анализа семейного анамнеза показали что, все больные с пролиферативной активностью имели отягощенную наследственность в отношении опухолевых заболеваний. Различия с остальными женщинами, у которых наследственную предрасположенность имели 79,6%), оказались статистически значимы (р=0,01). РМЖ встречался у 45,8% женщин семей пациенток с процессами пролиферации в молочных железах и только у 13,07% семей остальных женщин, злокачественные опухоли женской репродуктивной системы соответственно у 25% и 10,8% (табл. 6).

Пациентки с пролиферативной активностью в узловых образованиях имели статистически значимые различия в частоте встречаемости различных сопутствующих соматических заболеваний. Это касается заболеваний

щитовидной железы, которые выявлялось у 41,67% больных с пролиферацией, (у пациенток с отсутствием пролиферации - 18,70%), ожирения (соответственно 45,8% и 14,8%), диффузной ФКБ (75% и 35,8%), мастита (16,7% и 1,7%) и травм молочных желез (20,8% и 3,4%).

Частота доброкачественных и злокачественных новообразований у родственников больных узловой ФКБ в зависимости от наличия

пролифератшзной активности в молочных железах

Новообразования Ненролифератив ная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24) Всего (N=200)

Доброкачественные опухоли молочной железы 36 20,45 3 12,5 39 19,5

Доброкачественные опухоли женской репродуктивной системы 25 14,2 _ 25 12,5

Другие доброкачественные опухоли 20 11,36 - - 20 10

Рак молочной железы 23 13,07 11 45,8* 34 17

Злокачественные опухоли женской репродуктивной системы 19 10,8 6 25* 25 12,5

Другие злокачественные опухоли 17 9,66 4 16,7 21 10,5

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Проведенный анализ акушсрско-гинекологического анамнеза показал, что у всех больных узловой ФКБ и выявленной пролиферативной активностью была нарушена менструальная функция, в то время как у женщин без развития пролиферации, частота этих нарушений составила только 35,2% (р=0,0001). У пациенток с пролиферативной формой узловой ФКБ достоверно чаще было раннее менархе (41,67%). У 45,83% этих больных длительность менструального цикла превышала 30 дней, у 70,93% длительность менструации составляла более 5 дней (табл. 7). Как показал анализ анамнестических данных, способ контрацепции больных пролиферативной узловой ФКБ до диагностики заболевания статистически

значимо отличался от остальных женщин. 45,83% из них применяли ВМС, и никто пе пользовался гормональными препаратами (табл. 8).

Характеристика менструального цикла

у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель Непролифератив- Пролиферативная Всего (N=200)

ная форма (N=176) форма (N=24)

Возраст наступления менархе

менее 12 лет 10 5,68 10 41,67* 20 10

12-14 лет 154 87,5 14 58,33* 168 84

15 лети старше 12 6,82 0 0 12 6

Длительность менструального цикла (дни)

до 22 4 2,27 1 4,17 5 2,5

26 7 3,98 2 8,33 9 4,5

28-30 138 78,41 10 41,67* 148 74

более 30 27 15,34 11 45,83* 38 19

Длительность менструации (дни)

до 5 140 79,55 3 12,5* 143 71,5

более 5 36 20,45 17 70,83* 53 26,5

Предменструальный синдром 136 77,27 18 75 154 77

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению непролиферативной формой

Способы контрацепции, применявшиеся до диагностики узловой ФКБ

Способ контрацепции Непролифера-тивная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24) Всего (N=200)

Не предохранялись 2 1Д4 4 16,67* 6 3

Прерванный половой акт 29 16,48 3 12,5 32 16

Презерватив 25 14,2 2 8,33 27 13,5

ВМС 2 1,14 11 45,83* 13 6,5

Гормональные препараты 90 51,14 0 0* 90 45

Физиологический метод 8 4,55 2 8,33 10 5

Спермициды 20 11,36 2 8,33 22 11

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной юрмой

Длительность контрацепции с помощью ВМС колебалась у этих пациенток от 4 до 8 лет. Во время нашего исследования 62,5% больных пролиферативной формой узловой ФКБ не предохранялись, 12,5% использовали прерванный половой акт, 16,67% - презерватив, 4,17% -спермициды и 4,17% предохранялись физиологическим методом. У остальных женщин частота применения аналогичных методов контрацепции составила соответственно 7,39%, 27,27%, 38,07%, 16,48% и 10,8%.

Среди больных пролиферативной узловой ФКБ было достоверно больше (р=0,00001) женщин, не имевших беременностей (29,17%), а также тех, у кого первая беременность наступила в возрасте до 17 лет (20,83%) или после 35 лет (25%).

Акушерский анамнез больных

пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ

Показа! ель Непролифератив - Пролифератив ная Всего (N=200)

ная форма (N=176) форма (N=24)

Возраст первой беременности:

беременностей 3 1,7 7 29,17* 10 5

до 17 лет 7 3,98 5 20,83* 12 6

17-35 лет 168 95,45 3 12,5* 171 85,5

старше 35лет 1 0,6 7 25* 7 3,5

Нерожавшие 17 9,66 12 50* 29 14,5

1 154 87,5 12 50* 166 83

2 5 2,84 0 0 5 2,5

3 17 9,66 12 50* 29 14,5

Возраст первых родов:

17-35 лет 159 90,34 5 20,83* 164 82

старше 35 лет 0 0 7 29,17* 7 3,5

Отсутствие лактации 4 8 20 18 31 15,5

менее 6 мес. 4 8 13 8,67 17 8,5

до 12 мес. 40 80 104 69,33 144 72

более 12 мес. 2 4 6 4 8 4

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролис еративной формой

Аналогичные показатели у женщин с непролиферативной формой заболевания составили соответственно 1,7%, 3,98% и 0,6%.

Следует отметить, что в анамнезе 50% женщин с пролиферативной активностью в узловых образованиях наблюдались роды. 29,17% больных с пролиферативной узловой ФКБ впервые рожали в возрасте старше 35 лет У остальных женщин с узловой ФКБ без явлений пролиферации частота родов в анамнезе была достоверно выше (р=0,00001) и составила 90,34%; (табл. 9).

Аборты в анамнезе отметили 102 из 176(58%) пациенток с непролиферативной узловой ФКБ и 16 из 24 (66,7%) больных с пролиферативной формой заболевания (рис. 4), при этом у последних достоверно чаще встречались различные осложнения после абортов воспалительного характера (68,75% и 38,24%, соответственно). Среди нерожавших женщин аборты достоверно чаще были в анамнезе у больных с диагностированной пролиферативной активностью в молочных железах (20,83% и 7,95% соответственно).

Ш Непролиферативная □ Пролиферативная

Рисунок 4. Исходы беременностей у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ.

По данным клинического и инструментального обследования, достоверных различий в локализации узловых образоваггай в молочных железах в зависимости от наличия в них пролиферативной активности не было. По результатам ультразвукового исследования молочных желез (табл. 10), у больных пролиферативной формой ФКБ достоверно чаще встречались инволютивные изменения ткани молочной железы (45,83%), множественные узловые образования (25%), пшернлазированные дольки (41,67%), крупные кисты (16,67%), расширение протоков (29,17%).

Характеристика узловых образований, выявленных при УЗИ молочных

желез больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель Нспролифсра- Пролиферативная Всего (N=200)

тивная форма форма (N=24)

Абс. о/о Абс. % Абс. %

Характеристика ткани молочной железы:

фиброзная фиброзно-жировая жировая трансформация узловые изменения инволютивные изменения фиброзно-кистозные изменения 21 11,93 3 12,5 24 12

93 52,84 7 29,17* 100 50

7 3,98 1 4,17 8 4

30 17,05 11 45,83* 41 20,5

16 9,09 2 8,33 18 9

Гиперплазированные дольки 22 12,5 10 41,67* 32 16

нет мелкие кисты крупные кисты 123 69,89 9 37,5* 132 66

52 29,55 11 45,83 63 31,5

1 0,57 4 16,67* 5 2,5

Количество узловых образований

узел не визуализируется единичный множественные 1 0,57 0 0 1 0,5

171 97,16 18 75* 189 94,5

4 2,27 6 25* 10 5

нет есть 165 93,75 17 70,83* 182 91

11 6,25 7 29,17* 18 9

нет единичный сосуд 173 98,3 19 79,17* 192 96

3 1,7 5 20,83* 8 4

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Уже при первом УЗ обследовании средние максимальные размеры узлов при пролиферативной узловой ФКБ были достоверно больше (1,06±0,21 см) по сравнению с непролиферативной формой заболевания (0,86±0,22 см). Различия между группами сохранялась на протяжении всего периода динамического наблюдения. За 5 лет средние размеры узлов у больных с пролиферативной активностью увеличились до 1,43±0.36 см, у остальных женщин - до 1,04±0,30 см (табл. 11).

Динамика размеров узловых образований, выявленных при УЗИ молочных

желез больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Срок динамического наблюдения Размер (см)

Непролиферативная форма Пролиферативная форма

Начало наблюдения 0,86±0,22 1,06±0,21*

1 год 0,88±0,22 1,08±0.26

2 года 0,91 ±0,24 1,12±0.24

3 года 0,93±0,25л 1,20±0.29

4 года 0,98±0,28А 1,30±0.36*л

5 лет 1,04±0,30л 1,43±0.36*л

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой л - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с началом наблюдения

При диагностике пролиферативной активности средние максимальные размеры узловых образований достигали 1,39±0,32 см и были достоверно больше, чем в начале динамического наблюдения (1,06±0,21 см).

Результаты маммографического исследования (табл. 12) подтвердили тот факт, что при пролиферативной форме заболевания достоверно чаще встречались множественные узловые образования, инволютивные изменения ткани молочных желез и размеры узлов были достоверно больше (1,07±0,21 см), чем у остальных пациенток (0,88±0,2 см).

В течение 5 лет наблюдения средние максимальные размеры узловых образований у больных с пролиферативной активностью постоянно увеличивались. С начала наблюдения они достоверно увеличились с

1,07±0,21 до 1,44±0,37 см. При диагностике пролиферативной активности средние максимальные размеры узловых образований составляли 1,40±0,33 см, что было достоверно больше, чем в начале наблюдения (рис. 5).

Характеристика узловых образований, выявленных при маммографии

у больных пролиферативной и непролиферативной узловой ФКБ

Показатель Непролифера-тивная форма (N=176) Пролиферативная форма (N=24) Всего (N-200)

Характеристика ткани молочной железы:

фиброзная 13 8,67 3 12,5 16 9,2

фиброзно-жировая 86 57,33 7 29,17* 93 53,45

жировая трансформация 8 5,33 0 0 8 4,6

узловые изменения 7 4,67 3 12,5 10 5,75

инволютивные изменения 31 20,67 10 41,67* 41 23,56

фиброзно-кистозные изменения 5 3,33 1 4,17 6 3,45

Характеристика узлового образования:

бугристый 44 29,33 11 45,83 55 31,61

дольчатый 9 6 2 8,33 11 6,32

округлый 95 63,33 10 41,67* 105 60,34

тяжистый 2 1,33 1 4,17 3 1,72

Количество узловых образований:

единичный 144 96 20 83,33* 164 94,25

множественные 6 4 4 16,67* 10 5,75

Контуры узлового образования:

четкие 109 72,67 16 66,67 125 71,84

нечеткие 41 27,33 8 33,33 49 28,16

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролиферативной формой

Оценка гормонального фона при диагностике узловой ФКБ показала, что для большинства женщин, у которых в течение 5 лет наблюдения была установлена пролиферативная активность, характерна гиперэстрогенемия и гипопрогестеронемия (70,83%).

Срок наблюдения (год)

Рисунок 5. Динамика размеров (см) узловых образований, выявлешгых при маммографии у больных пролиферативной и непролиферативной узловой

Увеличение уровня эстрогенов в крови встречалось у 75% этих больных и только у 42,61% пациенток с непролиферативной формой ФКБ. Снижение уровня прогестерона во вторую фазу цикла отмечено соответственно у 70,83% и 40,91% женщин (табл. 13).

Исходные значения общего эстрадиола у 24 больных узловой ФКБ, у которых при последующем наблюдении обнаружена пролиферация, составили 0,436+0,23 нмоль/л и достоверно отличались от показателя больных непролиферативной формой узловой ФКБ (0,360+0,29 нмоль/л).

На фоне развития процессов пролиферации концентрация общего эстрадиола у больных ФКБ достоверно (р<0,01) повысилась (0,47+0,24 нмоль/л) относительно исходного уровня (0,43+0,23 нмоль/л).

Исходшя ко1щептрация прогестерона 24 больных узловой ФКБ, у которых были обнаружены процессы пролиферации, составила 1,76+1,3 нмоль/л и достоверно не отличалась от остальных 176 больных узловой ФКБ (2,05+1,1 нмоль/л).

Характеристика гормонального фона больных пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ

Показатель 11епролиферативная Пролиферативная Всего (N=200)

форма (N=176) форма (N=24)

Уровень общего эстрадиола в крови

в пределах нормы 39 22,16 2 8,33 41 20,5

Гиперэстрогенемия 74 42,04 18 75* 92 46

гипоэстрогенемия 62 35,23 5 20,83 67 33,5

Уровень прогестерона в крови

в пределах нормы 50 28,41 3 12,5 53 26,5

Гиперпрогестеронемия 54 30,68 4 16,67 58 29

Гипопрогестеронемия 72 40,91 17 70,83* 89 44,5

Уровень пролактина в крови

в пределах нормы 158 89,77 21 87,5 179 89,5

Гиперпролактинемия 18 10,23 3 12,5 21 10,5

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с непролж )еративной формой

При выявлении пролиферации уровень прогестерона практически не изменился (исходный уровень 1,76+1,3 нмоль/л; на этапе выявления пролиферации - 1,62+1,4 нмоль/л). Достоверных различий среднего уровня ПССГ на фоне пролиферации также не было (исходно 69,8+17,7 нмоль/л, при пролиферации - 75,2+16,5 нмоль/л). Концентрация пролактина на этапе пролиферации достоверно (р<0,01) повысилась с 203,0+101,1 до 273,2+130,0 мкЕ/мл.

На этапе пролиферации выявлена положительная достоверная корреляционная зависимость (г=0,66) между уровнями общего эстрадиола и пролактина. Наиболее высокие показатели общего эстрадиола (0,572+0,198 нмоль/л) и пролактина (360+127 мкЕ/мл) в это время обнаружены у больных миомой матки.

Для выявления факторов риска перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную мы использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ. Далее с помощью метода логистической регрессии оценили, во сколько раз каждый из значимых факторов риска способен увеличить вероятность развития пролиферативных изменений в молочных железах больных узловой ФКБ.

При однофакторном анализе проанализировано 34 фактора, значимыми из них оказались (табл. 14) наличие злокачественных новообразований в семье (р=0,000001), нарушения менструального цикла (р=0,00002), два и более узловых образования в молочной железе (р=0,000035), размеры узлового образования в молочной железе >1 см (р=0,00004), возраст более 40 лет (р=0,0001), сочетанная гинекологическая патология - генитальный эндометриоз и миома матки - (р-0,0004), гипопрогестеронемия (р=0,0005), пшсрэстрогенемия (р=0,0006), миома матки (р=0,002), ранние менархе (р=0,0019), стресс (р=0,0017), поздняя первая беременность (р=0,0014), курение (р=0,0011), 3 и более абортов 3 (р=0,001), травма молочной железы (р=0,001), прерывание первой беременности (р=0,01), отсутствие беременностей (р=0,01), первые роды после 30-35 лет (р=0,027), гипотиреоз (р=0,03), отсутствие послеродовой лактации (р=0,03), ожирение (р=0,04), длительное течение узловой ФКБ (р=0,04).

При многофакторном анализе проанализировано 22 фактора, уровень значимости которых при однофакторном анализе превышал 0,05. В результате многофакторного анализа выделено 14 значимых факторов риска перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную.

С помощью метода логистической регрессии определено, во сколько раз каждый из значимых факторов риска способен увеличить вероятность развития пролиферации в молочных железах больных узловой ФКБ.

Значимые прогностические факторы риска перехода непролиферативной формы узловой мастопатии в нролиферативную

(результаты однофакторнош анализа)

Прогностические Дикторы Уровень значимости (р)

Отягощенная наследственность (наличие злокачественных новообразований в семье) 0,000001

Нарушения менструального цикла 0,00002

Два и более узловых образования в молочной железе 0,000035

Размеры узлового образования в молочной железе >1 см 0,00004

Возраст более 40 лет 0,0001

Сочетанная гинекологическая патология (гениальный 0,0004

зндометриоз и миома матки)

Миома матки 0,002

Раннее менархе (до 12 лет) 0,0019

Поздняя первая беременность 0,0014

Травма молочной железы 0,001

Прерывание первой беременности 0.01

Отсутствие беременностей 0,01

Первые роды после 30-35 лет 0,027

Отсутствие послеродовой лактации 0,03

Длительность узловой мастопатии 0,04

Результаты логистической регрессии показали, что отягощенная наследственность в отношении злокачественных опухолей повышает риск развития пролиферации в 86 раз, нарушения менструального цикла - в 53,5 раза, наличие двух и более узловых образований в молочных железах - в 48,2 раза, наличие узловых образований размерами более 1 см - в 44,2 раза, возраст более 40 лет - в 40 раз. Следует обратить внимание, что наличие миомы матки повышает риск развития пролиферативных процессов в 14,4 раза, в то время как наличие изолированного внутреннего эндометриоза не является значимым фактором риска. Другими факторами, увеличивающими вероятность развития пролиферативных изменений в молочных железах у

пациенток с узловой ФКБ, являются гипопрогестеронемия, гиперэстрогенемия, миома матки, раннее менархе, поздняя беременность, курение, многочисленные аборты (> 3), травма молочной железы и стресс (табл. 15).

Величина относительного риска перехода непролиферативной формы

узловой мастопатии в пролиферативную.

Фактор риска Величина относительного риска развития пролиферагивных изменений

Отягощенная наследственность (наличие злокачественных новообразований в семье) 86

Нарушения менструального цикла 53,5

Два и более узловых образования в молочной железе 48,2

Размеры узлового образования в молочной железе, превышающие 1 см 44,2

Возраст более 40 лет 40

Миома матки 14,4

Раннее менархе (до 12 лет) 11,8

Поздняя беременность 10,4

Многочисленные аборты (> 3) 10,3

Травма молочной железы 8,9

Уровень молекулярно-биологических маркеров зУСАМ-1, ИЛ-1 ¡3, ИЛ-6, вРаэ, лептина, ИФР-2 и ИФРСБ-3 был исследован в динамике у 200 больных узловой ФКБ. Для оценки прогностической значимости изученных маркеров полученные результаты сопоставлены с уровнем маркеров 100 больных РМЖ и 50 практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, включенных в Группу контроля. У больных узловой ФКБ исследования проводили ежегодно в течение 5 лет наблюдения. Больных РМЖ и здоровых женщин обследовали однократно. У больных РМЖ все исследования выполняли на дооперационном этапе.

По результатам исследования, вУСАМ определялся в сыворотке крови всех обследованных женщин. Средние значения маркера у больных узловой

ФКБ в начале наблюдения и больных РМЖ были достоверно выше, чем в группе контроля и составили соответственно 322,4±132,6 нг/мл и 429,8±38,7 нг/мл; у здоровых женщин - 264,0+112,2 нг/мл. У больных РМЖ уровень зУСАМ был достоверно выше, чем при узловой ФКБ. Анализ уровня зУСАМ у больных узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии не выявил достоверных различий между группами. Учитывая, что в течение 5 летнего наблюдения у 24 из 200 (12%) больных узловой ФКБ выявлен переход непролиферативной формы заболевания в пролиферативную, на следующем этапе мы сравнили уровни бУСАМ у этих больных в начале исследования и при выявлении пролиферации в молочных железах в различные сроки наблюдения (рис. 6). Полученные результаты сопоставили с уровнем бУСАМ у больных непролиферативной узловой ФКБ (N=176), РМЖ (N=100) и здоровыми женщинами (N=50). Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий исходного уровня зУСАМ у 176 больных непролиферативной узловой ФКБ (340±138,8 нг/мл) и 24 больных, у которых в процессе наблюдения выявлена пролиферативная активность (316,8±143,3 нг/мл).

Обращает внимание наличие тенденции (р=0,06) к статистической достоверности увеличения уровня бУСАМ при выявлении пролиферативной активности в узловых образованиях . Так, при диагностике пролиферативной узловой ФКБ параллельно обнаружено увеличение концентрации бУСАМ с 316,8±143,3 до 410,8±253,8 нг/мл (рис. 6). При этом средний уровень маркера у больных пролиферативной узловой ФКБ вплотную приблизился к среднему уровню $УСАМ у больных РМЖ (429,8±38,7 нг/мл).

^Исходный уровень □ При выявлении пролиферации

Рисунок 6. Уровень вУСАМ у больных пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ (объяснения в тексте). Анализ динамики вУСАМ у больных пролиферативной формой узловой ФКБ в зависимости от вида гинекологической патологии показал, что достоверное увеличение средних значений уровня маркера наблюдалась только у больных миомой матки. При выявлении пролиферативной активности в молочных железах концентрация бУСАМ у больных узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки, возросла с 330±143,6 нг/мл до 420^ 133,7 нг/мл, у больных узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и внутренним эндометриозом, - с 343±141,1 нг/мл до 460±204,6 нг/мл.

Анализ корреляционных связей между бУСАМ и другими молекулярными маркерами у больных пролиферативной узловой ФКБ выявил следующие тенденции к положительной зависимости: 1) между бУСАМ и лептином (г=0,35, р=0,07), 2) между вУСАМ и ИЛ-1р (г=0,54, р=0,06).

Результаты сравнительного иммуноферментного анализа уровней ИФР-11 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных узловой ФКБ, РМЖ и здоровых женщин показали, что эти маркеры определяются во всех исследованных образцах сыворотки крови. При этом средняя концентрация ИФР-П у здоровых женщин (813,4±340,5 нг/мл) достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с больными узловой ФКБ (1002,6±410,0 нг/мл) и РМЖ

(1120,6±385,0 нг/мл). Обнаружено достоверное различие (р<0,01) в исходных средних уровгах ИФР-Н между больными узловой ФКБ и РМЖ.

Исходное содержание ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных узловой ФКБ составило 1992,6±989,4 нг/мл и было достоверно ниже, чем у здоровых женщин (2733,2±1050,0 нг/мл, р<0,01), но статистически значимо не отличалось от показателей больных РМЖ (2237,2±995,6 нг/мл).

У больных узловой ФКБ не отмечено достоверной зависимости уровней ИФР-П и ИФРСБ-3 от наличия и вида сопутствующей гинекологической патологии. Исходные уровни маркеров у 24 пациенток с пролиферативной узловой ФКБ и 176 женщин, у которых в последствии пролиферация не обнаружена, были аналогичными. Однако при выявлении пролиферативного фенотипа среднее содержание ИФР-П достоверно повысилось по сравнению с исходным уровнем с 953 до 1170 нг/мл, в то же время средний уровень ИФРСБ-3 достоверно снизился с 1980 до 1508 нг/мл (рис.7). У большинства этих женщин узловая ФКБ сочеталась с миомой матки.

Рисунок 7. Уровень ИФР-И и ИФРСБ-3 у больных пролиферативной узловой ФКБ в начале динамического наблюдения и при выявлении пролиферации

Ингибитор апоптоза растворимый Раз-антиген исходно выявлялся не у всех женщин, однако в сыворотке крови больных узловой ФКБ его обнаруживали чаще (67,5%), чем у здоровых женщин (36%), при этом

средние значения маркера были достоверно выше (1,51+0,50 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (0,76+0,25 нг/мл).

Статистически значимой зависимости исходного уровня эРав от наличия и вида гинекологической патологии у больных узловой ФКБ не отмечено.

Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий исходного уровня эРаз у 176 больных узловой ФКБ (1,51+0,50 нг/мл) и 24 больных, у которых в процессе 5-летнеш наблюдения выявлено развитие пролиферативной активности (1,50+0,50 нг/мл).

Однако при диагностике пролиферативнош фенотипа было отмечено достоверное повышение средней концентрации вРаэ с 1,5 до 1,84 нг/мл (рис. 8), при этом уровень маркера практически достиг среднего значения аналогичного показателя у больных РМЖ (1,87 нг/мл). Наиболее значительное повышение среднего уровня маркера на этапе пролиферации также отмечено у больных миомой матки.

Анализ корреляционных связей между вРаэ и другими исследованными молекулярными маркерами выявил тенденцию к отрицательной корреляционной зависимости (г=-0,41) между эРая и ИФР-П и прямую корреляцию между вРаэ иИЛ-1р (г=0,52).

Анализ корреляционных связей между врав и другими молекулярными маркерами выявил тенденцию к отрицательной корреляционной зависимости (г=-0,41) между вРав и ИФР-П и прямую между зРаз и ИЛ-1 р (г=0,52).

Сравнительное иммуноферментное исследование ИЛ-6 в сыворотке крови 200 больных узловой ФКБ, ЮОбольных РМЖ и 50 здоровых женщин выявило значительные колебания уровня ИЛ-6 у больных узловой ФКБ (от 0,7 до 8,2 нг/мл) и РМЖ (от 0,8 до 12,0 нг/мл).

Рисунок 8. Уровни ярая у больных пролиферативной и непролиферативной формой узловой ФКБ.

В то же время, у здоровых женщин значения цитокина находились в узких пределах от 0,8 до 2,1 нг/мл. Исходные уровни ИЛ-6 у больных узловой ФКБ не зависели от наличия у них гинекологической патологии и составили в среднем 2,73-2,76 нг/мл, что было достоверно выше контроля (1 нг/мл; р<0,01). Не отмечено статистически значимых различий исходного уровня ИЛ-6 у 176 больных узловой ФКБ (2,71+1,46 нг/мл) и 24 больных, у которых в течение 5-летнего наблюдения выявлена пролифератшзная активность (2,90+1,40 нг/мл).

Выявлена тенденция к повышению концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных узловой ФКБ при диагностике пролиферативной активности в молочных желез. Средний уровень маркера на этом этапе составил 3,4 нг/мл и практически достиг среднего уровня цитокина у больных РМЖ. Проведенный анализ индивидуальной динамики маркера показал, что за время наблюдения его уровень увеличивался у 58,4% женщин с пролиферативным фенотипом, в основном, у больных миомой матки. Уровень ИЛ-1Р на этапе развития пролиферации возрос с 2,9 до 3,5 нг/мл и практически достиг аналогичного показателя у больных РМЖ, однако эти

данные не имеют статистической достоверности. Следует отметить, что ни у одной практически здоровой женщины цитокин ИЛ-1(3 не был обнаружен.

Анализ корреляционных связей между цитокинами и другими молекулярными маркерами выявил корреляционную зависимость между ИЛ-1 р и ИЛ-6 (г=0,51), ИЛ-1 Р и эРая (г=0,52), ИЛ-ф и бУСАМ (г=0,54)

Исследование уровней лептина в различные сроки наблюдения показало, что его средний уровень статистически не различался у больных узловой ФКБ, РМЖ и практически здоровых женщин репродуктивного возраста и не зависел от наличия сопутствующей гинекологической патологии. На этапе выявления пролиферации в ткани молочных желез показатели гормона достоверно не отличались от исходных значений.

Исследование уровней молекулярно-биологических маркеров эУСАМ-1, вРаэ, ИФР-И и ИФРСБ-3, ИЛ-6 ИЛ-1(3 и лептина показало, что для выявления пролиферативной активности в молочных железах у больных узловой ФКБ целесообразно проводить динамическое количественное определение таких маркеров как вУСАМ-1, вРаэ, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-П и ИФРСБ-3. Так как повышение исходного уровня ИЛ-1Р на 26%, эРаэ - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, яУСЛМ-1 - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативпой активности в узловых образованиях молочных желез, а одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, вРав, ИЛ-1(3, является прямым показанием для проведения срочной биопсии узловых образований с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативного фенотипа.

1. Узловая форма ФКБ сочетается с миомой матки у 34,5% женщин, с внутренним эндометриозом у 16,1% и наиболее часто встречается при сочетанной патологии (миома матки и эндометриоз) - у 49,4% женщин.

2. Больные с узловой формой ФКБ и с сопутствующей гинекологической патологией (миома матки и внутренний эндометриоз) относятся к группе высокого риска развития пролиферативных процессов в молочных железах. Частота пролиферации у этих женщин в три раза (14,7%) выше, чем у больных с узловой мастопатией без гинекологической патологии (4%).

3. Наиболее значимыми факторами риска развития пролиферативных процессов в молочных железах являются: наличие гинекологической патологии (внутренний эндометриоз и миома матки), возраст старше 40 лет, наличие шперэстрогении, гипопрогестеронемия, многократные аборты, отягощенная наследствешюсть, наличие нескольких узловых образований в молочных железах, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

4. При узловой форме ФКБ наблюдается повышение среднего уровня ИФР-П до 1002 нг/мл (норма 813 нг/мл) и снижение уровня ИФРСБ-3 до 1992 нг/мл (норма 2733,2 нг/мл) в сыворотке крови. На этапе развития пролиферации у больных с миомой матки средний уровень ИФР-Н достоверно повышается до 1171,5 нг/мл, а уровень ИФРСБ-3, наоборот, снижается до 1508,2 нг/мл.

5. зРаэ-атиген определяется у 67,5% больных с узловой формой ФКБ и только у трети здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста, его средняя концентрация составляет 1,51 нг/мл и достоверно превышает аналогичный показатель в группе контроля (0,76 нг/мл), приближаясь к среднему уровню маркера у больных РМЖ (1,87 нг/мл). Пролиферативный процесс сопровождается дальнейшим повышение вРаэ у 62,5% больных с

узловой формой ФКБ с 1,51 до 1,84 нг/мл. Наиболее значительное повышение уровня маркера отмечено у больных с миомой матки (2,01 нг/мл).

6. При узловой форме ФКБ средний уровень сывороточного ИЛ-6 увеличен до 2,75 нг/мл (норма 1,0 нг/мл). У женщин с пролиферативной формой заболевания (особенно у больных с миомой матки) концентрация цитокина повышена до 3,4 нг/мл и соответствует среднему уровню ИЛ-6 у больных РМЖ (3,4 нг/мл).

7. При узловой форме ФКБ ИЛ-1(3 определяется в сыворотке крови 14,829% больных с миомой матки и/или внутренним эндометриозом (средняя концентрация 3,04 нг/мл), 32% больных РМЖ (3,53 нг/мл) и не обнаруживается в у практически здоровых женщин. Пролиферативная активность в узловых образованиях молочных желез не сопровождается достоверными изменениями уровня ИЛ-1р.

8. У больных с узловой ФКБ уровень зУСАМ-1 достоверно выше (321 нг/мл), чем у практически здоровых женщин (264 нг/мл), но ниже чем у больных с РМЖ (429,8 нг/мл). Развитие пролиферации в узловых образованиях молочных желез у больных миомой матки сопровождается достоверным увеличение уровня эУСАМ-1 до 401 нг/мл.

9. Содержание лептина у больных с узловой ФКБ достоверно не отличается от аналогичного значения у больных РМЖ и практически здоровых женщин того же возраста и достоверно не изменяется при переходе непролиферативной формы ФКБ в пролиферативную.

10. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, дает возможность ранней диагностики пролиферативного процесса. Дополнительным методом диагностики пролиферации в узловых образованиях молочных желез является определение молекулярно-биологических маркеров (яРаз, вУСАМ-!, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИФР-П и ИФРСБ-3).

1. Женщины репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ (особенно в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом) входят в группу высокого риска развития пролиферативной формы ФКБ. В тех случаях, когда узловые образования в молочных железах не превышают 2 см, рекомендуется проводить регулярное обследование пациенток.

2. Ежегодно больным с узловой формой ФКБ рекомендуется проводить клиническое, маммологическое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез, рептгеномаммографшо (после 35 лет), пункционную биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров зГаэ, ЯУСАМ-1, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИФР-И и ИФРСБ-3.

3. Рекомендуется учитывать, что повышение исходного уровня ИЛ-1 на 26%, вРав - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, вУСАМ-! - на 25% и более свидетельствует о возможной пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и является показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для диагностики пролиферативной активности.

4. Женщинам с пролиферативной формой узловой ФКБ рекомендуется проводить хирургическое лечение.

5. При определении риска развития пролиферативной формы узловой ФКБ рекомендуется принимать во внимание наличие у больных следующих факторов: отягощенной наследственности в отношении злокачественных опухолей, двух и более узловых образований в молочной железе размеры которых превышают 1 см, наличие гинекологической патологии, особешю миомы матки и/или внутреннего эндометриоза, возраст старше 40 лет, гиперэстрогенемию, шпопрогестеронемию, позднюю первую беременность,

многочисленные аборты, травмы молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Учитывая тот факт, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ в пролиферативную у больных миомой матки и внутренним эндометриозом составляет 14,7%, а при отсутствии гинекологической патологии - только 4%, рекомендуется проводить лечение сопутствующей гинекологической патологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и опухолях больных РМЖ как показатель активности неоангиогенеза [Текст]: Сборник научных трудов конференции « Проблемы патологии сосудов у онкологических больных»/; под. Ред. Проф. А.Н.Фокина.- [Челябинск ]: 2002.-44с.

2. Уровень ингибитора апаптоза - растворимого фас антигена в сыворотке крови больных РМЖ [Текст]: Тезисы докладов 9 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство».(8-12 апреля)/ Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина- Москва: [ б.и], 2002.-.514с.

3. Фактор роста эндотелия сосудов при РМЖ [Текст]: Тезисы докладов 9 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» (8-12апреля)./ Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина- Москва: [ б.и],2002.-101с.

4. Тагиева Т.Т. Современные аспекты лечения заболевашй молочных желез. Материалы научно-практической конференции [Текст] /Т. Т. Тагиева, А.И.Волобуев//Гинекология,- 2004.-№,- С. 28-30.

5.Анализ прогностической значимости индекса пролиферагивной активности и фактора роста эндотелия сосудов в опухолях молочной железы [Текст]: Материалы первой международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения РМЖ»(24-25 июня)/ [Санкт-Петербург],-2004.-131с.

6.Система активации плазминогена при РМЖ [Текст]:. Матер налы Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (24-25 июня 2004г.)/ [Томск],-2004,- С. 162-163.

7. Растворимый фас антиген у больных РМЖ [Текст]: Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда (25-28 мая 2004г.) [ Минск]: 2004,-65с.

8. Ключевые маркеры ангиогенеза и пролиферативной активности в опухолях молочных желез.[Текст]: Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ.( 25-28 мая .2004 г.) [Минск], 2004,- 87с.

9. VEGF в сыворотке крови и опухолях больных РМЖ [Текст] : Тезисы Российского онкологического конгресса/ [Москва]: .2004.- 205с. Ю.Тагиева Т.Т. Факторы возникновения и лечение мастопатии [Текст]/ Н.А.Огнерубов, Т.Т.Тагиева// Рак молочной железы/ Т.Т.Тагиева,- М., 2005,-С.67-75.

11. Новообразопапия молочных желез и интерлейкина -6 [Текст]: Материалы 9 Российского онкологического конгресса.( 22-24 ноября 2005г.) [Москва], 2005,- 136с.

12.Тагиева Т.Т. Доброкачественные узловые образования молочных желез у женщин репродуктивного возраста [Текст] /Т.Т.Тагиева// Вестник РОНЦ им H.H. Блохина РАМН.-2007,- № 4.-С.54-59/

13.Тагиева Т.Т. Исходы узловой мастопатии у жептцин репродуктивного возраста [Текст] /Т.Т.Тагиева//Врач.-2007. №.12,С.76-78.

14.Тагиева Т.Т. Факторы риска развития фиброзно-кистозной мастопатии [Текст] / В.Н.Прилепская, Т.Т.Тагиева// Гинекология. Материалы симпозиума-

15.Тагиева Т.Т. Факторы риска развития заболеваний молочных желез [Текст] /Т.Т.Тагиева// Вестник РОЩ им H.H. Блохина РАМН,- 2007.-N 3,-С.68-72.

16. Интерлейкин -6 и растворимый FAS антиген в крови больных новообразованиями молочных желез [Текст]/ Бабкина И.В.и др.// Маммолошя,-2007.-N 1.С.45.

17. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития пролиферативных процессов у женщин с узловой формой фиброзно-кистозной болезни [Текст] /Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вестник Российского университета дружбы народов.-

2008,- N 5.-С.269-281.

18. Тагиева Т.Т. Прогностическое значение растворимого Раз-антигена у больных узловой формой ФКМ [Текст] / Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии,- 2008.-N1.-0.38-43.

19. Тагиева Т.Т. Растворимый Раз-антиген в сыворотке крови больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии [Текст]: Т.Т.Тагиева// Паллиативная медицина и реабилитация.-2008.-N2.-С.21-25.

20. Тагиева Т.Т.Связь гормона жировой ткани лептина с развитием пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез [Текст] / Т.Т.Тагиева, Н.Е.Кушлинский// Вестник Российского университета дружбы народов,- 2008,- N 5.С.281-288.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ИПФ-П -инсулиноподобный фактор роста Брав- растворимый Раз-антиген ИЛ-1Р- интерлейкин -1Р ИЛ-6 -интерлейкин-6

ИПФРСБ-3 - инсулиноподобный фактор роста э УСАМ-1 - молекула адгезии эндотелия сосудов 1 типа РМЖ - рак молочной железы ФКБ-фиброзно-кистозная болезнь ВМС- внутриматочная спираль УЗ- ультразвуковое исследование

Подп. к печати 27 марта 2009 г. Объем 2 п. л. Заказ № 258 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел.433-12-13

Оглавление диссертации Тагиева, Тарана Теймур кызы :: 2009 :: Москва

ГЛАВА 1. ФИБРОЗНО-КИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ

МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ (обзор литературы).

1.1. Факторы риска развития фиброзно-кистозной болезни.

1.2. Особенности узловой формы фиброзно-кистозной болезни.

1.3. Принципы лечения узловой фиброзно-кистозной болезни.

1.4. Молекулярно-биологические маркеры.

1.4.1. Молекулярно-биологические маркеры ИФР-2 и ИФРСБ-3.

1.4.2. Молекулярно-биологический маркер лептин.

1.4.3. Молекулярно-биологические маркеры ИЛ-ip, ИЛ-6.

1.4.4. Молекулярно-биологический маркер sVCAM.

1.4.5. Молекулярно-биологический маркер sFas,.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ,

ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы обследования.

2.2.1. Клинико-инструментальные методы обследования.

2.2.2. Лабораторные методы обследования.

2.2.2.1. Определение концентрации гормонов.

2.2.2.2. Определение концентрации молекулярно-биологических маркеров.

2.3. Лечение больных непролиферативной узловой фиброзно-кистозной болезнью.

2.4. Статистическая обработка материалов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ УЗЛОВОЙ ФОРМЫ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ результаты собственного исследования).

ЗЛ. Характеристика больных узловой фиброзно-кнстозной болезнью при диагностике заболевания.

3.2. Динамика результатов ультразвукового обследования молочных желез и рентгеновской маммографии во время 5-летнего наблюдения больных узловой фиброзно-кистозной болезнью.

3.3. Динамика пролиферативной активности узловых образований молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью во время 5-летнего наблюдения.

3.4. Гинекологический статус больных узловой фиброзно-кистозной болезнью.

3.5. Факторы риска развития пролиферативной узловой фиброзно-кистозной болезни результаты регрессионного анализа).

ГЛАВА 4. ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ

УЗЛОВОЙ ФОРМОЙ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ результаты собственного исследования).

ГЛАВА 5. УРОВЕНЬ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ

МАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ УЗЛОВОЙ ФОРМОЙ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ результаты собственного исследования).

5.1. Молекулярно-биологический маркер sVCAM.

5.2. Молекулярно-биологический маркер ИЛ-6.

5.3. Молекулярно-биологический маркер ИЛ-ip.

5.4. Молекулярно-биологический маркер sFas.

5.5. Молекулярно-биологический маркер лептин.

5.6. Молекулярно-биологические маркеры ИФР-2 и ИФРСБ-3.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Тагиева, Тарана Теймур кызы, автореферат

По данным многочисленных исследований, фиброзно-кистозная болезнь - мастопатия - является-наиболее распространенным доброкачественным заболеванием женских молочных желез. Частота мастопатии в популяции постоянно растет и в настоящее время составляет 20-60%, а у женщин репродуктивного возраста, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 95% [4, 6, 16, 20, 21, 62, 72, 135, 144, 164, 169, 170, 214, 215, 171 и др.]. Поэтому в последние десятилетия гинекологи начали^активно заниматься этой проблемой.

Несмотря на признанную всеми связь заболеваний молочных желез с гинекологической патологией, в большинстве медицинских учреждений России до сих пор не регламентировано обследование и наблюдение женщин? с доброкачественными заболеваниями молочных желез. Нет единой диагностической и лечебной тактики ведения таких пациенток.

Как показывают статистические данные, в последние годы в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваний молочных желез. Рак молочной железы в структуре онкологической патологии женщин прочно удерживает первое место, его частота растет параллельно с доброкачественными заболеваниями молочных желез, среди которых преобладает фиброзно-кистозная болезнь.

Современные данные литературы свидетельствуют о том, что РМЖ во много раз чаще развивается на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни, особенно пролиферативных. Нередкое сочетание этих патологических состояний свидетельствует об общности механизмов, лежащих в их основе. Тем не менее, до настоящего времени вопрос о том, являются ли доброкачественные заболевания молочных желез предшественником рака или злокачественные опухоли могут развиваться3 на фоне неизмененных тканей молочных железу является предметом дискуссии;

Фиброзно-кистозная болезнь может длительно протекать бессимптомно, и традиционные клинико-инструментальные методы обследования; молочных желез не всегда позволяют достоверно оценить степень выраженности. пролиферативных процессов в молочных железах на ранней стадии развития. Поэтому разработка методов диагностики и прогнозирования течения доброкачественных заболеваний молочных желез является одной из актуальных задач.

Многочисленные данные литературы убедительно доказывают, что-процессы, происходящие в молочных железах, находятся в; тесной взаимосвязи с циклическими, изменениями в репродуктивной системе [20, 21, 36, 141 и- др.]. Известно, что молочные: железы являются органом-мишенью не только для; половых стероидных, но п гипофизарных гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников и т.д., что* повышает вероятность развития патологии молочных желез' при гормонально-зависимых заболеваниях репродуктивной системы. Сочетание фиброзно-кистозной болезни с: миомой матки составляет 86%,. с генитальным эндометриозом - 86%-90%, с дисфункцией яичников - 74%, с доброкачественными; опухолями яичников -69%, с хроническим аднекситом — 65%, с гиперплазией эндометрия — 60,-5%, с поликистозом яичников - 25% [146, 171]. В.Е.Радзинский, И.М:Ордиянц. [144] выявили патологические; изменения , молочных желез у 81% гинекологических больных, а гинекологические заболевания - у 85% женщина доброкачественной патологией молочных желез. Практически у половины из них диагностирована миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, у каждой третьей наблюдалось сочетание этих заболеваний.

Однако работ по изучению взаимосвязи заболеваний молочных желез с гинекологической* патологией крайне мало, и практически нет исследований, посвященных прогнозированию течения фиброзно-кистозной болезни, в особенности у женщин с сопутствующей гинекологической патологией с использованием новейших молекулярно-биологических методов.

Как известно, фиброзно-кистозная болезнь является доброкачественным заболеванием, однако в ряде случаев она может стать промежуточной стадией в развитии злокачественного процесса. Поэтому своевременная диагностика пролиферативной активности в молочных железах является профилактикой дальнейшего развития злокачественных заболеваний молочных желез.

В связи с вышесказанным, представляется перспективным дальнейшее изучение фиброзно-кистозной болезни, особенно её узловой формы у женщин с гинекологической патологией. В настоящее время многие исследователи пытаются найти молекулярно-биологические маркеры-предикторы, необходимые для выявления пролиферативных процессов в молочной железе и диагностики опухолей в ранней стадии. Сравнительное изучение таких маркеров поможет детально понять прогноз дальнейшего течения фиброзно-кистозной болезни и выявить факторы повышенного риска развития рака молочной железы на фоне мастопатии.

Как известно, опухолевая трансформация клетки является многоступенчатым процессом, растянутым во времени. Молекулярно-биологические факторы, связанные с приобретением клетками эпителия молочной железы пролиферативного потенциала при узловой мастопатии, до настоящего времени не известны. Поэтому изучение данной патологии, как одного из начальных этапов опухолевой трансформации, и идентификация молекул-предикторов этого процесса у женщин с гинекологической патологией и без ,нее является актуальной задачей современной медицины. Количественная оценка маркеров позволяет выделить больных узловой формой фиброзно-кистозной болезни, которым на ранних этапах можно провести лечение и снизить риск развития рака молочной железы.

Повышение эффективности диагностики узловой формы ФКБ молочных желез у женщин репродуктивного возраста, страдающих миомой матки и внутренним эндометриозом, путем выявления прогностических молеку-лярно-биологических маркеров и формирования групп повышенного рискам опухолевой трансформации.

1.Определить частоту и сроки формирования пролиферативных процессов в молочных железах женщин репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью в зависимости от вида гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз).

2,Определить основные факторы риска развития пролиферативных процессов в молочных железах у больных с узловой ФКБ и гинекологической пато-' логией (миома матки, внутренний эндометриоз и,их сочетание). 3.Определить гормональный статус больных пролиферативной формой узловой ФКБ с миомой матки и внутренним эндометриозом и больных узловой1 ФКБ, не имеющих гинекологических заболеваний.

4.Изучить комплекс сывороточных молекулярно-биологических маркеров, участвующих в развитии PJVDfG у пациенток с узловой ФКБ с целью расширения возможностей диагностики пролиферативной трансформации и РМЖ.

5.Провести сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-И, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1(3, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ в сочетании с миомой матки и внутренним f эндометриозом, раком молочной железы и практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста.

6.Провести анализ корреляционных связей между маркерами sVCAM, sFas, ИФР-П, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1р, лептином у больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин.

7.Разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловыми формами ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз) с целью раннего выявления пролифера-тивной активности в узловых образованиях и определения тактики их дальнейшего ведения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено многолетнее наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с узловой ФКБ (образования в молочных железах не более 2 см), выявлены особенности течения заболевания у гинекологических больных. Показано, что при узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом частота пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез значительно выше ( 14,7%), чем у больных без гинекологической патологии (4%), в связи с чем данную группу пациенток следует относить к группе высокого риска формирования пролиферативного фенотипа. Выявлены характерные для этих больных гормональные нарушения, основными из которых являются гиперэстрогенемия и гипопролактине-мия, прогрессирующие при формировании пролиферативного фенотипа. Определены факторы риска развития пролиферативных изменений в молочных железах при узловой форме ФКБ, к которым относятся: отягощенная-наследственность в отношении злокачественных заболеваний; наличие двух и более узловых образований ( более 1 см.) в молочной железе, возраст больных старше 40 лет; наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки; поздняя первая беременность; многочисленные аборты (> 3); травмы молочной железы; курение и хронический стресс.

Для повышения эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов у больных с узловой формой ФКБ репродуктивного возраста впервые проведено динамическое исследование комплекса сывороточных молекулярно-биологических факторов, вовлеченных в патогенез развития РМЖ путем исследования уровней растворимой формы молекулы адгезии эндотелия сосудов 1 типа sVCAM и ингибитора апоптоза - растворимого Fas-антиген - sFas, активаторов и ингибиторов роста ИФР-П и ИФРСБ-3, ци-токинов ИЛ-6 и ИЛ-1(3, гормона жировой ткани- лептина.

Впервые проведено сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1(3, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин репродуктивного возраста. Выявлены корреляционные связи между исследуемыми сывороточными маркерами.

Доказано, что динамическое определение в сыворотке крови больных узловой ФКБ молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3 может рассматриваться как дополнительный метод диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез.

Предложена общая схема активации пролиферативных процессов в эпителии молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью. Разработан алгоритм обследования и тактика введения пациенток с узловой формой ФКБ при наличии миомы матки и внутреннего эндометриоза.

Практическая значимость исследования

Впервые на большом клиническом материале в результате многолетнего динамического клинико-инструментального и лабораторного обследования одной кагорты больных показано, что частота перехода непролифера-тивной формы узловой ФКБ (образования не более 2 см) в пролиферативную у больных миомой матки и/или внутренним эндометриозом составляет 14,7%, у женщин без гинекологической патологии — только 4%. Определены факторы риска формирования пролиферативного фенотипа и показано, что больные узловой ФКБ нуждаются в своевременном и адекватном лечении гинекологических заболеваний и диспансерном наблюдении у маммолога и гинеколога, что определяет в целом успех лечения и эффективность профилактики развития РМЖ.

Впервые рекомендована ежегодная схема наблюдения больных с узловой ФКБ включающая клиническое, маммологическое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза, рентгенмаммографию молочных желез (после 35 лет), биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическим количественным определением сывороточных молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-ip, ИЛ-6, Р1ФР-П и ИФРСБ-3. Повышение исходного уровня одного из маркеров :ИЛ-1(3 на 26%, sFas - на 21%, ИЛ-6 - на 21%, sVCAM-1 - на 25% и более свидетельствует о возможном усилении пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез. Одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, sFas, ИЛ-1(3, является показанием для проведения срочной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для уточнения проли-феративного фенотипа.

Впервые по результатам исследования составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который дает возможность провести раннюю диагностику пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и определить показания к хирургическому лечению.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Больные репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ, сочетан-ной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом входят в группу высокого риска по развитию пролиферативных изменений в молочных железах. Частота диагностированной пролиферации в узловых образованиях у таких больных составляет 14,7%, у больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии - 4%

2. Регулярное комплексное клинико-инструментальное обследование с определением молекулярно-биологических маркеров у больных узловой формой фиброзно-кистозной болезни, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, позволяет выявить пролиферативный процесс на ранней стадии развития.

3. Ведущее место в диагностике пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез принадлежит биопсии с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Дополнительным методом диагностики может явиться динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров, вовлеченных в патогенез развития РМЖ: sFas, sVCAM-1, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.

4. Одновременное повышение уровня нескольких молекулярно-биологических маркеров (sFas, ИЛ-ip, ИЛ-6) является показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез.

5. Факторами риска развития пролиферативных изменений в молочных железах у женщин с узловой ФКБ и гинекологической патологией являются отягощенная наследственность, наличие двух и более узловых образований в молочной железе, размерами более 1 см, возраст старше 40 лет, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки, нарушения менструального цикла, гиперэстрогенемия, гипопрогестеронемия, поздняя первая беременность, многочисленные аборты, травма молочной железы, курение и хронический стресс.

6. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом позволяет с большой точностью выявлять пролиферативные процессы на ранних стадиях и контролировать эффективность последующего хирургического лечения.