Кристаллические соединения включения дитерпеноида изостевиола с ароматическими соединениями и макроциклы на его основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Защита состоится 14 ноября 2007 г в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 022 005 01 при Институте органической и физической химии им А Е Арб\ зова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу 420088 1 Казань, ул Арбузова, 8, конференц-зал института 4 ,
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института ор! анической и физической химии им А Е Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук
Автореферат разослан 9 октября 2007 г
Отзывы на автореферат просим направлять по адресу 420088 г Казань, у 1
Арбузова, 8, ИОФХ КазНЦ РАН
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. К настоящему времени в литературе описано несколько сотен кристаллических соединений включения (клатратов), представляющих собой так называемые надмолекулярные структуры, в которых образующие их элементы (так называемые молекулы-хозяева и молекулы-гости) связаны не привычными для химиков ковалентными связями, а водородными связями электростатическими и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями Образование кристаллических соединений включения (клатратов) используется для извлечения желаемых соединений (или их изомеров, таутомеров и, даже конформеров) из смесей, но для этого необходимо, чтобы хозяин И гость были комплементарны друг другу Однако, предсказать эту комплементарность не просто, и большинство блестящих результатов, на основе которых были разработаны методики выделения индивидуальных энантио- и диастереомерных продуктов реакций с помощью энантиоселективной кристаллизации с хиральным соедяяением-хозяином (метод клатратообразования), были получены их авторами случайно Поэтому, поиск новых соединений хозяев, проявляющих селективность в связывании гостей, является актуальным
Большинство соединений -хозяев, описанных в литературе, являются макроциклами различного строения, причем в некоторых из них, свойство связывать молекулы гостей используется авторами в интересах медицинской химии Лишь небольшое число публикаций посвящено синтезу макроциклов на основе природных соединений, хотя это перспективный путь поиска новых биологически активных соединений Поэтому разработка подходов к синтезу новых макроциклических соединений, содержащих изопреноидные, например, дитерпеноидные фрагменты, явчяется актуальной задачей
Цели диссертационной работы. Целями работы являются получение новых кристаллических соединений включения (клатратов) изостевиола с ароматическими соединениями, выявление параметров, характеризующих его способность к селективному связыванию гостей и разработка подходов к синтезу макроциклических соединений на его основе, содержащих сложноэфирные, гидразидные и гидразонные фрагменты
Научная новизна полученных результатов. Получено 30 новых кристаллических соединений включения (клатратов) изостевиола с ароматическими соединениями Установлено, что изостевиол связывает с образованием клатратов ароматические соединения, размер молекул которых меньше 11 60 х 5 17 х 10 05 А Обнаружено, что из эквимолярных смесей стирол-этилбензол и стирол-кумол изостевиол связывает с образованием клатратов преимущественно стирол Показано, что ИК спектроскопия является экспресс-методом для установления факта образования (или отсутствия такового) кчатратов изостевиола
Синтезировано 24 новых производных изостевиола. в том числе макроциклов содержащих сложноэфирные, гидразидные и гидразонные фрагменты Это первые представители синтетических макроциклических соединений на основе дитерпеноидов Обнаружено, что тип макроцикла, образующегося при взаимодействии эквимолярных количеств диольного производного изостевиола и хторангидрида двухосновной карбоновой кислоты в СС14, зависит от строения хторангидрида
— реакция с хлорангидридами пробковой, себациновой, 1,10-декандикарбановой кисчот приводит к макроциклам с одним эяот-бейерановым каркасом, атомы С16 и С19 молекулы которого соединены сложноэфирным спейсером,
— реакция с хлорангидридами малоновой и адипиновой кислот приводит к образованию макроциклов с несколькими энт-бейерановыми каркасами, соединенными сложноэфирными спсйсерами
Практическая значимость полученных результатов. Способность изостевиола связывать с образованием кристаллических соединений включения ароматические соединения, размер молекул которых меньше 11 60 х 5 17 х 10 05 Á, может быть использована для выделения их в индивидуальном виде из смесей с другими соединениями
Разработаны подходы к синтезу макроциклических соединений на основе изостевиола, содержащих сложноэфирные, гидразидные и гидразонные фрагменты
Апробация диссертационной работы Результаты диссертационной работы были представлены на III Международном симпозиуме "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Казань, 2004 г), X Международном семинаре по соединениям включения (Казань, 2005 г), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005 г), IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Звенигород, 2006 г), Всероссийской научной конференции "Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги" (Сыктывкар, 2007 г), III Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007 г), итоговой научной конференции Казанского научного центра РАН (Казань, 2007 г)
Публикации По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых российских журналах и 6 тезисов докладов на российских и международных симпозиумах и конференциях
Работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОФХ им А Е Арбузова КНЦ РАН в рамках научного направления 4 1 «Теория химического строения и химической связи, кинетика и механизмы химических реакций, реакционная способность химических соединений, стереохимия, кристаллохимия» (тема
«Особенности кристаллизации и упаковки хиральных дитерпеноидов и синтетических энантиочистых и рацемических веществ», № гос регистрации 01 20 0403652) и научного направления 4 2 «Синтез и изучение новых веществ разработка материалов и наноматериалов с заданными свойствами и функциями — полимеров и полимерных материалов, композитов, сплавов керамик, продуктов биологического и медицинского назначения, оптических, сверхпроводящих, магнитных материалов и особо чистых веществ» (тема «Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров, изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности» № гос регистрации 0120 0503488) Работа- была поддержана Программой № 7 ОХНМ «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» (тема «Закономерности молекулярного распознавания органических субстратов предорганизованными рецепторами в твердой фазе и тонких пленках как основа создания сенсорных и биосенсорных систем), Программой № Ю-ОХ ОХНМ «Биомолекулярная и медицинская химия Раздел II Биомолекулярная химия» (тема «Целенаправленная функицонализация клешневидных, каркасных и макроциклических соединений с целью получения высокоэффективных антибактериалльных средств») и грантом РФФИ 04-03-32133 «Разработка подходов к созданию новых молекулярных рецепторов, сорбентов и молекулярных переносчиков на основе дитерпеноида изостевиола»
Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из литературного обзора, двух глав, в которых изложены результаты собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы Диссертация изложена на 222 страницах, содержит 12 таблиц, 62 рисунка, 1 схему и список литературы из 218 наименований
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Кристаллические соединения включения (клатраты) дитерпеноида
Ранее в нашей лаборатории было показано, что дитерпеноид изостевиол 1 (энт-16-оксо-бейеран-19-овая кислота) связывает с образованием кристаллических соединений включения (клатратов) бензол, толуол, анилин, диметиланилин стирол, бензальдегид, орто- и мета-ксилолы, нафталин В первой части диссертационной работы мы продолжили изучение способности дитерпеноида изостевиола образовывать клатраты с ароматическими соединениями
Нами была изучена способность изостевиола связывать ароматическое соединение с образованием клатратов по отношению к 42 ароматическим соединениям (табл I) Клатраты изостевиола (в тех случаях когда они
образовывались) были получены (в случае жидких гостей) перекристаллизацией изостевиола из соединения-гостя, или (в случае кристаллических гостей) сокристаллизацией изостевиола с соединением-гостем из спиртов (метанол, этанол, изопропанол). Образование 16 клатратов было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Для остальных гостей факт образования клатрата был установлен методом инфракрасной спектроскопии (раздел 1.2).
1.1. Кристаллическая структура полученных клатратов изостевиола
По данным РСА клатраты 2К-5К, 6К, 13К, 15К, 20К-23К, 25К-26К, 32К, 37К, 39К (здесь и далее, для простоты, клатраты изостевиола имеют тот же номер, что и соединение-гость, но с добавлением буквы К) имеют состав изостевиол : гость 2 : 1. Все полученные клатраты изоструктур-ны между собой и изоструктурны клатратам, полученным ранее. На рис. 1 видно, что молекулы изостевиола 1 в его клатратах образуют двойные спирали между ветвями которых располагаются молекулы ароматических гостей. Каждая ветвь двойной спирали связана с ветвью соседней двойной спирали водородными связями между карбоксильными и кетонными группами молекул изостевиола. При этом образуются димеры изостевиола типа «голова к хвосту» (рис. 2а). Такой тип димеризации необычен для изостевиола, который, как и все карбоновые кислоты, существует в кристалле в виде димеров типа «голова к голове» (рис. 26).
Рис. 1.Фрагмент кристаллической структуры клатрата 2К по данным РСА
Таблица 1 Соединения, которые были исследованы в качестве претендентов на роль гостей
Х= С1 (2) Х= Ме, У= га-Ме (10) Х= Н, У= 1-ЫНз (23)
Х= Вг (3) Х= Ме, У=р-Ме(11) Х=Ш2,У=Н(24)
Х=ОМе (4) Х= Ме, У= р-Ж)2 (12) Х= "Шз, У= 3-ОН (25)
Х= ОН (5) Х= С1, У= о-С 1 (13) Х= ОН, У= 1-Вг (26)
Х=г-Рг(6) Х= С1, У= т-С1 (14)*
Х= Ы (7) Х=С1,У=р-С1 (15) Х= Вг, У=/з-Вг (16) о*о
X Х= Ме (8) Х= СН2ОН (9) Х= Ш2, У= о-ОН (17) Х= ОН, У= о-ОН (18) Х= ОН, У= т-ОН (19) Х= ОН, У= т-С1 (20) х= он, у= р-а (21) Х= С1, У=/>-ОМе (22) Х= отсутствует (27) Х= (СН2)2 (28)* Х= О (29)* Х= СН2 (30)* Х= СН-РЬ (31)*
(35)* со2н Г1 но2с/Ч^со2н (36)* X ^ (37)
0 ^ (38) N Вг (39) ООО (40)*
?Нз 0 . ™ (41)* ВГч^ЧЛг " (42) ^ (43)
Примечание: Звездочкой отмечены номера соединений, размер молекул которых не позволил им образовать клатрат с изостевиолом
1 2 Спектральные методы идентификации клатратов изостевиола
Таким образом, образование клатратов изостевиола сопровождается существенным изменением типа межмолекулярных водородных связей, что отчетливо проявляется в ИК спектрах Сравнение ИК спектров клатратов изостевиола 2К-5К, 6К, 13К, 15К, 20К-23К, 25К-26К, 32К, 37К, 39К, факт образования которых был установлен методом РСА, и спектра самого изостевиола 1 демонстрирует заметные изменения частот колебаний (табл 2) Эти изменения имеют стабильный характер - спектры клатратов с различными гостями очень похожи друг на друга и характеристические частоты поглощения в них в основном совпадают Отсюда счедует важный вывод - ИК спектроскопия является простым и удобным экспресс методом идентификации клатратов изостевиола с ароматическими соединениями, что позволяет изучать ряды соединений не прибегая к помощи метода РСА
Основываясь на этом выводе, мы заключили, что кристаллические соединения 6К, 8К-9К, 11К-12К, 16К-19К, 24К, 27К, 42К-43К также являются клатратами, потому, что характеристические частоты поглощения карбоксильной и кетонной групп изостевиола в их ИК спектрах совпадают с таковыми в соединениях, которые по данным РСА являются клатратами изостевиола (табл 2)
Спектроскопия ЯМР 'Н также позволяет установить факт образования клатратов изостевиола В спектре растворов, получающихся при растворении клатратов изостевиола в СБС13) присутствуют характеристические сигналы протонов бензольного кольца ароматических гостей в области 6-8 м д, тогда как протоны изостевиола 1 резонируют в области 0 8-2 7 м д, причем соотношение их интегральных интенсивностей, равное 2 1, соответствует составу клатратов, установленному методом РСА
Таблица 2. Характеристические полосы поглощения в ИК спектрах изостевиола 1 и его клатратов с ароматическими соединениями 2-5, 6, 13, 15, 20-23, 25-26, 32, 37, 39, факт образования которых доказан методом РСА
Природа поглощения изостевиол (V, см'1 ) Клатраты изостевиола (V, см-1 )
Деформационные внеплоскостные колебания группы ОН карбоксильной группы изостевиола 950 (ср.ш) 910-860 (ср.ш)
Комбинация плоскостных деформационных колебаний ОН и С=0 фрагментов карбоксильной группы изостевиола 1272 (ср)-1239 (ср) 1266-1247 (ср) 1232-1218 (ср)
Деформационные колебания С=0 карбоксильной группы изостевиола 1404 (ср) 1390 (ср)
Валентные колебания С=0 карбоксильной группы изостевиола 1693 (о.с) 1720-1700 (с)
Валентные колебания кетонной группы изостевиола 1737 (о.с) 1730-1725 (с)
1.3. Оценка размера полости в клатрате изостевиола, содержащей молекулу ароматического гостя. Селективность изостевиола как соединения-лгозяина
Из 42 ароматических соединений, исследованных нами в качестве претендентов на роль гостей (табл. 1), только 31 образовали клатраты с изостевиолом 1, что свидетельствует о его селективности как соединения-хозяина. Представлялось необходимым установить зависимость способности изостевиола 1 связывать молекулы гостей (с образованием клатратов) как от их размера, так и от размера полостей клатрата, в которых они располагаются. Эти полости имеют сложную форму (рис. 1), поэтому для оценки их размера мы использовали простую модель, имеющую вид параллелепипеда (рис. 3).
Рис. 3. Схематичное изображение ближайшего окружения молекулы гостя в полости клатрата изостевиола по данным РСА (молекулы изостевиола изображены в виде скобок) и модельной полости (параллелепипед)_
В рамках этой модели, различные фрагменты изостевиольных димеров, формирующие полость, внутри которой находится молекула гостя, аппроксимируются стенками модельного параллелепипеда, расстояния между которыми равны X, У, Ъ (рис. 3). Их экспериментальные значения мы оценили из данных РСА, измеряя расстояния между атомами молекул изостевиола, наиболее близко расположенными к стенкам модели. Оказалось, что с этими величинами хорошо согласуются рассчитанные методом РМЗ размеры X, У, Ъ молекул соответствующих гостей (табл. 3). Основываясь на этом, мы оценили методом РМЗ размеры X, У, Ъ молекул уже всех исследованных соединений - претендентов на роль гостей (табл. 1), как образовавших клатраты с изостевиолом, так и не образовавших, и установили, что изостевиол 1 образует клатраты только с теми ароматическими соединениями, размер молекул которых (X, У, Z) меньше 11.60 х 5.17 х 10.05 А. Таким образом, изостевиол 1 проявляет селективность в связывании ароматических соединений.
Далее мы исследовали способность изостевиола 1 селективно связывать ароматические соединения из их смесей. Методом ЯМР 'Н было установлено, что из эквимолярных смесей стирол-этилбензол и стирол-кумол изостевиол связывает с образованием клатратов преимущественно стирол.
Таблица 3 Размеры модельной полости в кристалле клатратов 2К—5К, 6К, 13К, 15К, 20К-23К, 25К-26К, 32К, 37К, 39К, 44К измеренные по данным РСА, и размеры молекул гостей 2—5, 6,13, 15, 20—23, 25-26, 32, 37, 39, 44, рассчитанные теоретически (метод РМЗ)
X (РСА) У (РСА) г (РСА) Х(теор) У (теор) г(теор)
12 44 12 55 12 44 12 47 12 77 1251 12 59
8 09 8 17 8 13 8 13
9 12 915 7 97 9 41 7 79
6 64 6 70 6 64 6 74
2. Макроциклические соединения на основе изостевиола
Итак, нами было установлено, что в клатратах изостевиола с ароматическими гостями реализуются димеры изостевиола, в которых две молекулы этого дитерпеноида связаны межмолекулярными водородными связями по типу «голова к хвосту» (рис. 1 и 2а). Представляло интерес синтезировать структуры, в которых два энот-бейерановых каркаса будут соединены уже ковалентными связями. Поэтому вторая часть диссертационной работы посвящена разработке подходов к синтезу макроциклических соединений на основе изостевиола.
2.1. Макроциклы, в которых эн/и-бейерановые каркасы соединены сложноэфирным и ангидридным спенсерами
Ранее в нашей лаборатории среди продуктов реакции 16-гидроксипроизводного изостевиола с хлорангидридами двуосновных карбоновых кислот наряду с диэфирами 45-47 были обнаружены следовые количества неидентифицированных слабополярных продуктов с Я/= 0,9 (схема 1). Мы повторили эти реакции, и с
Рис. 4. Структура но данным РСА
помощью колоночной хроматографии выделили макроциклы 48-50 с выходами 5%. Структура одного из них была установлена методом РСА (рис. 4).
Далее мы опробовали следующие более рациональные подходы к синтезу макроциклов на основе изостевиола (схема 2): а) взаимодействие продукта полного восстановления изостевиола 51 с хлорангидридами двухосновных кислот различного строения; б) взаимодействие хлорангидрида изостевиола 54 с дигидразидами двухосновных кислот различного строения; в) взаимодействие дигидразидов двухосновных кислот различного строения с биспроизводными, в которых два эн/я-бейерановых каркаса сшиты диэфирным спейсером.
С|о о С1 гЧ> с'О ГУ-, А
о ^СУ О 52а Р=(СН2) 53а Я=(СН2)4
О4-' о 526 1*=(СН2) 53бК=(СНг)4
Схема 2. Общая схема синтеза макроциклических соединений на основе изостевиола.
2.2. Макроциклы с одним и более зн/и-бейерановыми каркасами, соединенными сложноэфирными спейсерами
Одним из удобных путей синтеза макроциклов на основе изостевиола является реакция его полностью восстановленного производного (диола) 51 с хлорангидридами двухосновных кислот. Оказалось, что строение продуктов зависит от строения вовлеченного в реакцию хлорангидрида.
Взаимодействие диола 51 с хлорангидиридом малоновой кислоты привело с выходом 9% к продукту, масса молекулярного иона которого 748.5 соответствует макроциклу 52. Согласно данным ЯМР !Н. этот продукт представляет собой смесь
двух изомеров. По всей видимости, это изомеры типа «голова к голове» 52а и «голова к хвосту» 526 (схема 2). Согласно данным масс-спектрометрии МА1Л31, ИКС и спектроскопии ЯМР 'Н, продукт взаимодействия диола 51 с хлорангидридом адипиновой кислоты, выделенный после хроматси-рафирования с выходом 25%, представляет собой смесь трех макроциклических соединений 53, 60, 61, каждое из которых может существовать в виде нескольких изомеров, различающихся способом сочленения э»т-бейерановых каркасов - «голова к голове» или «голова к хвосту».
Реакция диола 51 с хлорагидридами пробковой, себациновой и 1,10-деканоновой кислот приводит к макроциклам другого строения - продуктам 62-64, выделенным колоночной хроматографией с выходами 15, 25, 45% и содержащим один энт-бейерановый каркас, на атомы С16 и С19 которого замкнут сложноэфирный спейсер. Структуры соединений 63 и 64 установлены методом РСА. Одна из них представлена на рис. 5.
Рис. 5. Структура макроцикла 63
2.3 Макроциклы, в которых эн/и-бейерановые каркасы соединены азотсодержащими спейсерами
Прежде чем синтезировать макроциклы с азотсодержащими фрагментами, мы изучили реакционную способность простейших производных изостевиола в отношении гидразингидрата
Известно, что сложные эфиры кислот легко реагируют с гидразингидратом с образованием гидразидов Однако, сложноэфирная группа соединения 65 не взаимодействует с гидразингидратом в кипящих метиловом, этиловом и н-бутиловом спиртах Реакция идет по кетонной группе изостевиола с образованием азина 66 По
всей видимости, инертность
\ / I М2Н4Н2С> -V \ СН3ОН '
С02СН3 Н3СОС 66
эфира изостевиола 65 в отношении гидразингидрата вызвана стерической
ного центра - атома С изостевиола, обусловленной наличием метальной группы С20Н3 Хлорангидрид изостевиола 54 с гидразингидратом конечно же реагирует При соотношении реагентов 1 1 с выходом 54% был выделен дигидразид 67 При 20-ти кратном избытке гидразингидрата реакция привела к продукту, который после перекристаллизации из метанола (выход 25%) был идентифицирован на основании данных ИК спектроскопии и масс-спектрометрии как макроцикл 69, существующий, вероятно, в виде двух изомеров 69а и 696 Использование 40 кратного избытка безводного гидразина при комнатной температуре позволило остановить реакцию на стадии образования гидразида-гидразона 68, который был выделен с выходом 43%
Для получения макроциклов целесообразно проводить реакцию хлорангидрида изостевиола 54 сразу же с дигадразидами двухосновных кислот Работоспособность такого подхода была проверена на примере реакции хлорангидрида 54 с
дигидразидом адипиновой кислоты. При двукратном избытке соединения 54 с выходом 25% был получен продукт, которому на основании данных ИК спектроскопии было приписано строение дигидразида 70. При эквимолярном соотношении реагентов, с выходом 32% был получен продукт, который на основании данных ИК спектров, спектроскопии ЯМР 'Н и элементного анализа был идентифицирован как макроцикл 55.
Нами был опробован еще один подход к синтезу макроциклов на основе изостевиола с азотсодержащими спейсерами, заключающийся в следующем. Сначала две молекулы изостевиола 1 объединяются сложноэфирным спейсером в диэфир, кетонные группы которого затем вовлекаются в реакцию с дигидразидом двухосновной кислоты, приводящую к желаемому макроциклу. Взаимодействием хлорангидрида 54 с этиленгликолем был получен диэфир 56. который затем был вовлечен в реакцию с дигидразидом малоновой кислоты в кипящем этаноле. Продуктом реакции, выделенным с выходом 35%, по данным ИКС, спектроскопии ЯМР Н и МА1_ЛЭ1-ТОР является макроциклическим соединение 57.
На основании полученных результатов можно заключить, что в синтезе макроциклов на основе изостевиола с азотсодержащими спейсерами целесообразно использовать два подхода: 1) взаимодействие биспроизводных изостевиола. в которых два э«яг-бейерановых каркаса связаны сложноэфирными спейсерами
различной протяженности, с бинулеофилами различного строения, в том числе, с диаминами и дигидразидами, 2) взаимодействие хлорангидрида изостевиола 54 с дигидразидами различного строения В последнем случае по аналогии с реакциями диола изостевиола 51 с дихлорангидридами двухосновных карбоновых кислот, можно предположить, что при небольшом расстоянии между гидразидными группами нуклеофильного реагента будут образовываться макроциклы с двумя а, может быть и более, эит-бейерановыми каркасами, а с увеличением этого расстояния увеличится вероятность образования макроцикла с одним энтя-бейерановым каркасом на атомы С16 и С19 которого будет замкнут исходный динуклеофил
Ранее было показано, что диэфир 46, даже не имея азотсодержащих фрагментов, проявляет антитуберкулезную активность на уровне препарата 1-ой группы пиразинамида благодаря (а) способности транспортировать ионы Ре(Ш) через мембрану клетки, (б) своей липофильности и (в) уникальной геометрии энт-бейеранового каркаса (В Е Катаев и др Хим форм журнал, 2006, 40 (9), С 12, V Е Ка1аеу ег а1 3 1пс1 Ркеп 2007, 001 10 1007/з10847-007^9351-у) В связи с этим представляло интерес разработать подходы к синтезу аналогов соединений 45-47, в которых два эн/и-бейерановых каркаса, имеющие карбоксильные группы, необходимые для транспорта железа, будут связаны азотсодержащим спейсером С этой целью нами было изучено взаимодействие изостевиола 1 с дигидразидами двухосновных карбоновых кислот Оказалось, что при проведении реакции в стандартных условиях (кипящий метанол) образуется смесь продуктов, содержащая наряду с целевым производным 58 азин 71 В тоже время, проведение
реакции изостевиола 1 с дигидразидом адипиновой кислоты (соотношение 2 1) в мягких условиях (метанол, 50°С, 2 суток) позволило получить дигидразон 59 с выходом 23%
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1 Впервые получено 30 новых кристаллических соединений включения (клатратов) изостевиола с ароматическими соединениями и 24 новых производных изостевиола, в том числе макроциклов, содержащих сложноэфирные, гидразидные и гидразонные фрагменты
2 Методом РСА установлено, что полученные клатраты изостевиола изоструктурны ранее охарактеризованным в литературе, то есть их кристаллическая структура представляет собой двойные спирали, в полостях между ветвями которых располагаются молекулы гостя
3 ИК спектроскопия является экспресс—методом для установления факта образования (или отсутствия такового) клатратов изостевиола
4 Изостевиол связывает с образованием кристаллических соединений включения (клатратов) ароматические соединения, размер молекул которых меньше 11 60 х 5 17 х 10 05 А Отсюда следует, что зная размер молекулы любого ароматического соединения можно заранее предсказать - будет оно образовывать клатрат с изостевиолом или нет Это открывает путь к селективному извлечению ароматических соединений определенного размера из их смесей с другими соединениями
5 Из эквимолярных смесей стирол—этилбензол и стирол—кумол изостевиол связывает с образованием клатратов преимущественно стирол
6 Сложные эфиры изостевиола реагируют с гидразингидратом при нагревании в метиловом, этиловом и и-бутиловом спиртах исключительно по кетонной группе, группа С(0)0й в реакцию не вступает
7 Тип макроцикла, образующегося при взаимодействии диольного производного изостевиола с хлорангидридами двухосновных карбоновых кислот зависит от строения хлорангидридов
— реакция с хлорангидридами пробковой, себациновой, и 1,10-декандикарбановой кислот приводит к макроциклам с одним энж-бейерановым каркасом, атомы С16 и С19 которого соединены сложноэфирным спейсером,
— реакция с хлорангидридами малоновой и адипиновой кислот приводит к образованию макроциклов с несколькими энт-бейерановыми каркасами, соединенными сложноэфирными спейсерами
8 Установлено, что макроциклы на основе изостевиола со сложноэфирными, гидразидными и гидразонными фрагментами могут быть синтезированы двумя методами
— взаимодействием с дигидразидами двухосновных карбоновых кислот биспроизводных изостевиола, в которых два эн/я-бейерановых каркаса соединены диэфирным спейсером по атомам С19,
— взаимодействием хлорангидрида изостевиола с дигидразидами двухосновных карбоновых кислот в соотношении 1 1, коюрос приводит к макроциклам
содержащим два энт-бейерановых каркаса, соединенных дигидразонным и дигидразидным спейсерами В обоих случаях реакцию следует проводить при температуре не выше 50 °С, чтобы препятствовать образованию гидразина, ведущему к побочным продуктам
9 Реакция хлорангидрида изостевиола с дигидразидами двухосновных карбоновых кислот в соотношении 2 1, приводит к образованию «открытой» структуры, в которой два энт-бейерановых каркаса соединены дигидразидным спейсером по атомам С19
10 Взаимодействие изостевиола с дигидразидами двухосновных кислот приводит к биспроизводным, в которых два эктгс-бейерановых каркаса с карбоксильными функциями соединены дигидразонным спейсером по атомам С16
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1 Андреева О В , Гарифуллин Б Ф, Губайдуллин А Т, Альфонсов В А, Катаев В Е, Рыжиков Д В Кристаллические комплексы включения дитерпеноида изостевиола с ароматическими соединениями // Ж. структ химии -2007 -Т 48 -№ 3 -С 581-587
2 Стробыкина И Ю, Гарифуллин Б Ф, Ковыляева Г И , Мусин Р 3 , Губайдуллин А Т, Катаев В Е Первые синтетические макроциклы в ряду энт-бейерановых дитерпеноидов//Ж общ химии -2007 -Т 77 -Вып 6 -С 978-980
3 Стробыкина И Ю, Гарифуллин Б Ф , Ковыляева Г И , Катаев В Е, Мусин Р 3 Производные дитерпеноида изостевиола с азинным и гидразидным фрагментами // Ж. общ химии -2007 -Т 77 -Вып 8 -С 1277-1279
1 Kataev V Е, GanfuUm В F , Andreeva O.V , Timosheva АР, Kataeva ON, Alfonsov V A, Konovalov AI Inclusion complexes of diterpenoid isosteviol // Program abstracts of Third International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", 20-24 Seprember, 2004, Kazan, P 49
2 Kataev V E, Garifullm В F, Timosheva A P, Kataeva О N, Alfonsov V A The study of the ability of diterpenoid isosteviol to bind organic molecules forming crystal inclusion complexes IIX International Seminar on Inclusion Compounds, 18-22 September 2005, Kazan, P 49
3 Гарифуллин Б Ф, Тимошева А П , Катаева О Н, Катаев В Е, Альфонсов В.А Изучение способности дитерпеноида изостевиола образовывать кристаллические комплексы включения с ароматическими соединениями // VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 22-26 июня 2005 г , Казань, С 384
4. Гарифуллин Б.Ф., Стробыкина ИЮ, Ковыляева ГИ, Губайдуллин AT, Катаев В Е , М>син Р 3 Первые синтетические макроциклы в ряду энт-бейерановых
дитерпеноидов И IX Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 11-15 декабря 2006 г, Звенигород
5 Гарифуллин БФ, Стробыкина ИЮ, Ковыляева Г И, Катаев ВЕ Макроциюшческие соединения на основе дитерпеноида изостевиола // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Природные макроциюшческие соединения и их синтетические аналоги" Сыктывкар 2-5 апреля 2007 года С 42-43
6 Гарифуллин Б Ф, Стробыкина И Ю, Ковыляева Г.И, Катаев В Е, Мусин Р 3., Губайдуллин АТ, Лодочникова О А Синтез бис-производных дитерпеноида изостевиола и макроциклических соединений на его основе со сложноэфирными, ангидридными, азинными, гидразидными и гидразонными фрагментами // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы III Всероссийской конференции 23-27 апреля 2007 г в 3 кн / под ред Н Г Базарновой, В И Маркина Барнаул Изд-воАлт ун-та, 2007 -Кн 2 - С 25-29
Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207
Теп■ 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД №7-0215 от 0111.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МИТР РФ Подписано в печать 26 09.2007г Уел п.л 1,25 Заказ № К-6441 Тираж 100 зкз Формат 60x841/16 Бумага офсетная. Печать-ризография.
Глава 1 Кристаллические соединения включения клатраты).
1.2 Супрамолекулярная химия
1.3 История изучения кристаллических соединений включения (клатратов) и их классификация
1.4 Макроциклические соединения хозяева
1.6 Желчные кислоты
1.7 Распознавание геометрических изомеров, конформеров и таутомеров
1.8 Хиральное распознавание
1.8.1 Желчные кислоты
1.8.2 Другие соединения .хозяевя
Глава 2 Кристаллические соединения включения (клатраты) дитерпеноида изостевиола