Мази многонаиравленного (комбинированного) действия

Количество мазей комбинированного действия, используемых в медицинской практике различных стран (см. табл. 19.1), колеблется от 33% (СНГ) до 42% (США) и имеет тенденцию к дальнейшему увеличению.

Многоплановая схема научного обоснования лекарств комбинированного действия может быть представлена на примере мазей, предназначенных для лечения инфицированных ран.

Исходя из патогенеза течения раневого процесса, последний принято подразделять на три фазы (этапа), отличающиеся по своим показателям. Чтобы обеспечить оптимальную терапевтическую эффективность для каждой фазы необходим индивидуальный подбор лекарственных препаратов с определенными лечебными свойствами. Другими словами, для местного лечения ран в первой фазе раневого процесса (рана характеризуется наличием мертвых тканей или инородных тел, микробной загрязненностью, а при “критическом” уровне — развитием инфекции и появлением гноя) и второй фазе (рана относительно чистая от гнойного содержимого, идет процесс регенерации и образования грануляционной ткани) мази должны отличаться по своему назначению и лечебным характеристикам.

Мази для лечения ран в первой фазе раневого процесса должны обладать антимикробным, противовоспалительным, а при необходимости и анестезирующим действием. Они должны иметь высокую осмотическую активность, чтобы обеспечить интенсивный отток экссудата из глубины раны в повязку, обеспечивать отторжение некротических тканей и эвакуацию раневого содержимого.

Мази во второй фазе раневого процесса, наряду с умеренным подавлением инфекции в ране, должны обеспечивать оптимальные условия для роста грануляций и защищать их от вредного влияния внешней среды. Лекарственные препараты для лечения ран в третьей фазе раневого процесса должны предохранять раны от механической травмы и высушивания, защищать от вторичной инфекции, стимулировать процессы репарации, обеспечивать оптимальные условия для реорганизации рубца.

В соответствии с этими требованиями эффективная фармакотерапия возможна только со строгим учетом фаз течения раневого процесса. В качестве примера, иллюстрирующего эту возможность, целесообразно рассмотреть теоретическое обоснование состава при создании мази “Левосин”, в которой все компоненты направлено воздействуют на тот или иной фактор патогенеза первой фазы раневого процесса. Состав мази (см. табл. 19.4) подобран на основе всесторонних биофармацевтических исследований. Целесообразность их сочетания обосновывается следующим.

Левомицетин — антибиотик широкого спектра действия обладает высокой антибактерильаной активностью практически против всех аэробных возбудителей гнойной инфекции независимо от микробного “пейзажа” раны. Левомицетин хорошо всасывается и уже через 30 мин определяется в крови, а через 2-3 ч достигается его максимальная концентрация, которая сохраняется 6-8 ч.

Противомикробное действие мази в отношении гноеродных кокков, некторых штаммов протея, дизентерийных бактерий, кишечной палочки и палочки сине-зеленого гноя значительно усиливается, благодаря присутствию пролонгированного сульфаниламида — сульфадиметоксине.

Таким образом, сочетание в прописи мази левомицетина с сульфадиметоксином обосновано не только их взаимопотенцирующим эффектом, но и различным периодом терапевтической активности в ране, в силу чего в течение суток, т.е. до следующей перевязки, в ране поддерживается необходимая антибактериальная активность.

Триме каин — местный анестетик, обеспечивающий быстрый обезболивающий эффект, в 4-5 раз превышающий эффект новокаина. Триме каин не оказывает противосульфаниламидного действия (его молекула не содержит остатка п-аминобензойной кислоты), сохраняет свою активность в кислой среде и в условиях воспаления, усиливает активность антибиотика и сульфаниламида.

Целесообразность введения метилурацила в состав мази объясняется его способностью ингибировать повреждающее действие на организм антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ, его местным противовоспалительным эффектом, нормализующим обменные процессы в тканях, а также способностью активизировать реакции местного фагоцитоза. Кроме того, метилурацил повышает резистентность клеток микроорганизма к различным вредным воздействиям. Эти свойства обусловливают положительное влияние метилурацила на процессы заживления ран.

Мази для лечения гнойных ран должны иметь определенное “сродство” к тканям раны, хорошо их смачивать, способствовать полному заполнению раны лекарством, включая раневые каналы и полости, способствовать отторжению нектротических тканей и активной эвакуации раневого содержимого из раны. Чтобы обеспечить отток экссудата из раны в повязку, мазь должна обладать высокой осмотической активностью. Эти свойства мази выполняет носитель, состоящий из полиэтиленоксида-400 и пшиэтиленоксида-1500 (8:2). Обладая выраженной гидрофильной активностью, полимерная основа утрачивает роль пассивного “носителя” и становится активным компонентом, существенно влияющим на лечебные свойства лекарства.

Основное свойство полиэтиленоксидов состоит в том, что они обладают выраженным дегидратирующим (поглощающим влагу) действием на ткани, которое по силе превосходит 10% раствор натрия хлорида в 20 раз, а по времени действия — в 10 раз (рис. 19.1). В силу высокой способности к гидратации полиэтиленоксид- ный гель активно абсорбирует раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества — липосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, “обрывая” таким образом его прогрессирующее течение.

Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидратирующее действие полиэтиленоксидов распространяется не только на ткани раневой полости, но и на микробные клетки. Обезвоживание приводит к существенному снижению их биологической активности и устойчивости к действию лекарственных веществ. Именно поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие некоторых антибиотиков, в том числе и левомицетина, входящего в состав мази. Растворение лекарственных веществ в ПЭО повышает их дисперсность, что приводит к улучшению процессов высвобождения и всасывания, а в конечном итоге — к увеличению их активности (рис. 19.1). Наряду с усилением антимикробного эффекта полиэтиленоксиды одновременно расширяют спектр действия антибиотиков против основных возбудителей инфекции (табл. 19.2, 19.3).

Важным свойством полиэтиленоксидов является образование комплексных соединений с антибиотиками и анестетиками и их

Влияние полиэтиленоксидного геля на чувствительность микрофлоры к антибактериальным веществам (И.М.Перцев, 1984) Антибактериальное средство Зоны задержки роста патогенного ? стафилококка (методика — диффузия вещества в агаровый гель), мм Левомицетин (1% водный раствор) 0 Левомицетин (1%) на ПЭО 18,7±0,3 Сульфадиметоксин (4% водный раствор) 0 Сульфадиметоксин (4%) на ПЭО 28,1±0,5 Левомицетин £1%) и сульфадиметоксин (4%) на жировой основе 0 Левомицетин (1%) и сульфадиметоксин (4%) на ПЭО 32,4±0,7 Таблица 19.3

Снижение активности микрофлоры после ее инкубации в полиэтиленоксидном геле, содержащем 2% левомицетина (И.М.Перцев, 1984) Доза возбудителя (количество микробных тел, вводимых внутри брюшин- но экспериментальным животным) “Исходный” штамм патогенного стафилококка “Исходный" штамм после 18-часовой инкубации с препаратом 5-ю” + + + + + + + + 5-Ю10 + + + + + + - - 5-Ю9 + + + + 5-Ю8 + + + + — 5-Ю7 — Примечание. “+” — проявление летальной активности возбудителя; — отсутствие летальной активности возбудителя.

транспортировка в глубь тканей, где локализуются микробы. Эта потенцирующая (без повреждения клеток) способность полимеров усиливается в условиях воспаления ран (рис. 19.2).

Изучение механизма пенетрирующего комплекса “ПЭО+анти- микробное вещество” на модели экспериментальной гнойной раны с использованием метода ЯМР показало, что дегидратирующий эффект мази связан со способностью ПЭО образовывать с водой нестабильные комплексные соединения за счет водородных связей, ПЭО-400 обладает проводниковым или пенетрирующим эффектом лекарственных веществ в ткани раны, где локализуются микробы, а ПЭО-1500 стабильно сохраняет первичную локализацию в ране,

активно связывает раневой экссудат, оттягивая его в повязку, с которой он испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется.

Результаты этого эксперимента подтвердили целесообразность включения в гидрофильную мазь полиэтиленоксидов разной молекулярной массы, что одновременно обеспечивает и ее реологические свойства. Мазь легко наносится и равномерно распределяется на поверхности всасывания; при температуре 36°С и выше, а также при перемешивании приобретает консистенцию легкоподвижной гелеобразной массы. Мазь “Левосин” оказывает на гнойную рану выраженное лечебное действие, что проявляется в ликвидации перифокальной воспалительной реакции и очищении раны от гнойно-не- крогических масс в короткие сроки (в течение 2-3 суток). За этот промежуток времени количество микробов становится ниже критического уровня, что исключает возможность перехода раневого процесса в генерализованную форму.

Выраженное антимикробное, дегидратирующее, противовоспалительное, некролитическое и обезболивающее действие мази “Левосин” делает ее препаратом выбора для лечения гнойных ран в первой фазе воспалительного процесса.

Для этих же целей могут использоваться мази комбинированного действия “Диоксиколъ”, “Иодметриксид”, “Левомеколь ” (табл. 19.4); мазь “Ируксол ” — комбинированный препарат, содержащий кло- стридиопептидазу А и левомицетин на липофильной (безводной)

основе; гидрофильные мази второго поколения “Метрокаин ” (табл. 19.4) и “Нитацид” следующего состава (в массовых процентах): нитазола — 2,5; стрептоцида — 5,0; проксанола-268 — 20,0; ПЭО-400 — 29,0; 1,2-пропиленгликоля — 43,5, которые являются препаратами выбора для лечения ран, инфицированных анаэробной инфекцией в сочетании с аэробной; мазь миримистина (миримистина — 0,5; динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты — 0,5; проксанола-268 — 19,5; 1,5-пропиленгликоля — 45,9; ПЭО-400 — 30,6; воды очищенной — 3,0). Эта мазь не оказывает повреждающего действия на грануляции, поэтому может применяться в первой и во второй фазах раневого процесса. Для местного лечения в фазах репарации раны может применяться также мазь “Стрептонитол” следующего состава (в массовых процентах): нитазола — 2,0; стрептоцида — 5,0; масла вазелинового — 20,0; пропиленгликоля — 30,0; препарата ОС20 — 1,2; спиртов жирной фракции Сщ-Сгі — 6,8; воды очищенной — 35,0.

К достоинствам мазей комбинированного действия на гидрофильных основах, содержащих антисептики, следует отнести свойство самостерилизации, а также способность обеспечивать “консервацию” раны, что позволяет отстрочить первичную хирургическую обработку до 24-48 ч, предотвращая при этом развитие гнойно-септических осложнений. Мази могут применяться для лечения ожогов 1-ІЙ степени в стадиях альтерации, экссудации, формирования иотторжения струпа, а также отморожений, пролежней и трофических язв, гнойно-воспалительных процессов мягких тканей, экссудативно-воспалительных процессов на коже, лечения и профилактики бытовых травм.

Таким образом, многокомпонентный состав мазей обусловливает комбинированное действие, значительное повышение эффективности, безопасности и расширение сферы их использования.